IMPase i behandlingsresistent depression (OxIMP)

Ebselen, et potentielt nyt lægemiddel til behandlingsresistent depression (TRD).

Klinisk depression er et vigtigt folkesundhedsproblem, forbundet med en endnu større sygdomsbyrde end andre almindelige sygdomme som angina, gigt, astma og diabetes. Sygdomsbyrden er særlig høj for deprimerede patienter i specialpsykiatrisk behandling, som ofte klarer sig dårligt med nuværende behandlinger, og som typisk oplever betydelig funktionsnedsættelse med en væsentlig øget risiko for selvmord. En begrænsende faktor for at forbedre resultatet for sådanne patienter er manglen på acceptable farmakologiske tilgange til såkaldt 'TRD'. I et nyligt stort randomiseret forsøg kæmpede selv specialiserede stemningslidelser med adgang til ekspert psykologisk og farmakologisk behandling med at forbedre den terapeutiske responsrate sammenlignet med 'behandling som sædvanlig'. Dette indikerer, at en forbedring af håndteringen af ​​TRD kræver mere end forbedret adgang til specialklinikker - der er behov for nye, mere effektive og bedre tolererede behandlinger.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at undersøge nytten af ​​et potentielt nyt lithium-mimetisk lægemiddel, ebselen, hos patienter med TRD. Lithium i sig selv er kendt for at være effektivt i behandlingen af ​​TRD som en "tillægsbehandling" til ineffektiv antidepressiv medicin. Dets dårlige tolerabilitet og sikkerhed og behovet for regelmæssige blodprøver har imidlertid resulteret i, at det har en lav accept af både patienter og klinikere.

Lithium har mange farmakologiske mål, men hæmning af et enzym kaldet inositol monophosphatase (IMPase) er en vigtig kandidat for dets terapeutiske virkninger ved humørsygdomme. Denne potentielle mekanisme er dog ikke tidligere blevet testet hos deprimerede patienter. Ebselen er en organisk selforbindelse, udviklet oprindeligt som en antioxidant til brug i neurobeskyttelse, efter slagtilfælde. Selvom kliniske forsøg viste, at ebselen var sikkert og veltolereret, var dets terapeutiske aktivitet hos patienter med slagtilfælde begrænset, og dets kommercielle udvikling blev standset. Efterfølgende arbejde i University of Oxfords Department of Pharmacology fandt, at ebselen er en biotilgængelig og hjernepenetrerende hæmmer af inositolmonophosphatase (IMPase) (Ki ≈ 1 μM) (8). Dette fund giver mulighed for at bruge ebselen som et middel til at teste rollen af ​​IMPase-hæmning i den terapeutiske virkning af lithium i TRD.

For nylig har eksperimentelle medicinmodeller udviklet i University of Oxfords Department of Psychiatry vist lovende i beskrivelsen af ​​tidlige surrogatmarkører for patientens reaktion på antidepressiva. Traditionelt har oversættelsen af ​​nye potentielle antidepressive forbindelser fra dyreforsøg til mennesker involveret placebokontrollerede kliniske forsøg, som er dyre og tager mange år. De nyere, mere eksperimentelle medicinstudier, der udnytter brugen af ​​surrogatmarkører til depression og antidepressiv medicin har potentialet til at transformere dette felt og forfine udviklingsbeslutninger, samtidig med at tid og omkostninger og byrder for patienterne minimeres.

De surrogatmarkører for antidepressiv effekt, som efterforskerne har udviklet til denne proces, er baseret på kognitive teorier om depression og antidepressiv virkning. Kognitive teorier om depression skitserer rollen af ​​negative følelsesmæssige skævheder i informationsbehandling i ætiologien og vedligeholdelsen af ​​lidelsen. For eksempel, sammenlignet med kontroller, er deprimerede patienter mere tilbøjelige til at opfatte tvetydige ansigtsudtryk som negative og til at hente negativ selvrelevant information i både eksplicitte og indirekte hukommelsesparadigmer. Disse kognitive skævheder menes at spille en nøglerolle i den deprimerede tilstands vedholdenhed, fordi øget tilgængelighed af negative opfattelser og minder bevarer og overdriver den deprimerede stemning, hvilket fører til en selvforstærkende cyklus.

Det er vigtigt, at kognitive skævheder skifter tidligt i antidepressiv behandling, og positive ændringer i følelsesmæssig behandling kan påvises i relativt små grupper af patienter. Efterfølgende undersøgelser viste, at tidlige positive skift i følelsesmæssig behandling forudsiger et eventuelt terapeutisk resultat af antidepressiv medicin.

Forskerne har tidligere brugt disse eksperimentelle medicinske tilgange til at vurdere virkningerne af ebselen hos raske frivillige. Efterforskerne fandt ud af, at givet i en dosis på 600 mg samt 1200 mg to gange dagligt frembragte ebselen en større genkendelse af nogle positive følelser, en effekt efterforskerne har bemærket med adskillige typiske og atypiske antidepressiva og en stærk forudsigelse for klinisk antidepressiv medicin. aktivitet. Forskerne brugte også magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og viste en reduktion i hjerneinositol efter behandling med ebselen. Dette giver bevis for IMPase-målengagement af ebselen ved den dosis, der er foreslået til denne undersøgelse. Derfor har efterforskerne nu væsentlige data, der indikerer, at ebselen er et gyldigt middel til at teste IMPase-hæmning som en potentiel antidepressiv mekanisme i en klinisk population af TRD-patienter, ved hjælp af en eksperimentel medicinsk tilgang.