IMPase na Depressão Resistente ao Tratamento (OxIMP)

Ebselen, uma nova droga em potencial para depressão resistente ao tratamento (TRD).

A depressão clínica é um importante problema de saúde pública, associada a uma carga ainda maior de doenças do que outras doenças comuns, como angina, artrite, asma e diabetes. O fardo da doença é particularmente alto para pacientes deprimidos em cuidados psiquiátricos especializados que muitas vezes se saem mal com os tratamentos atuais e que normalmente apresentam incapacidade funcional substancial com um risco significativamente aumentado de suicídio. Um fator limitante na melhoria do resultado para esses pacientes é a falta de abordagens farmacológicas aceitáveis ​​para o chamado 'TRD'. Em um grande estudo randomizado recente, até mesmo os serviços especializados em transtornos do humor com acesso a tratamento psicológico e farmacológico especializado lutaram para melhorar as taxas de resposta terapêutica em comparação com o 'tratamento usual'. Isso indica que melhorar o manejo da TRD requer mais do que um melhor acesso a clínicas especializadas - são necessárias terapias novas, mais eficazes e melhor toleradas.

O principal objetivo do presente estudo é examinar a utilidade de uma potencial nova droga mimética de lítio, ebselen, em pacientes com TRD. O próprio lítio é conhecido por ser eficaz no tratamento de TRD como um tratamento “add-on” para medicamentos antidepressivos ineficazes. No entanto, sua baixa tolerabilidade e segurança e a necessidade de exames de sangue regulares resultaram em baixa aceitabilidade tanto para pacientes quanto para médicos.

O lítio tem muitos alvos farmacológicos, mas a inibição de uma enzima chamada inositol monofosfatase (IMPase) é um candidato importante para seus efeitos terapêuticos em transtornos do humor. No entanto, esse mecanismo potencial não foi testado anteriormente em pacientes deprimidos. O Ebselen é um composto organoselênio, desenvolvido originalmente como antioxidante para uso na neuroproteção pós-AVC. Embora os ensaios clínicos indicassem que o ebselen era seguro e bem tolerado, sua atividade terapêutica em pacientes com AVC era limitada e seu desenvolvimento comercial foi interrompido. Trabalhos subseqüentes no Departamento de Farmacologia da Universidade de Oxford descobriram que o ebselen é um inibidor biodisponível e penetrante cerebral da inositol monofosfatase (IMPase) (Ki ≈ 1 μM) (8). Esta descoberta oferece uma oportunidade para usar o ebselen como um meio de testar o papel da inibição da IMPase no efeito terapêutico do lítio na TRD.

Recentemente, modelos de medicina experimental desenvolvidos no Departamento de Psiquiatria da Universidade de Oxford mostraram-se promissores na descrição de marcadores substitutos iniciais da resposta do paciente aos antidepressivos. Tradicionalmente, a tradução de novos compostos antidepressivos potenciais de estudos em animais para humanos envolveu ensaios clínicos controlados por placebo que são caros e levam muitos anos. Os estudos de medicina mais novos e experimentais que exploram o uso de marcadores substitutos para depressão e ação de drogas antidepressivas têm o potencial de transformar esse campo e refinar as decisões de desenvolvimento, minimizando tempo, custo e carga para os pacientes.

Os marcadores substitutos de eficácia antidepressiva que os investigadores desenvolveram para este processo são baseados em teorias cognitivas de depressão e ação antidepressiva. As teorias cognitivas da depressão descrevem o papel dos vieses emocionais negativos no processamento de informações na etiologia e na manutenção do distúrbio. Por exemplo, em comparação com os controles, os pacientes deprimidos são mais propensos a perceber expressões faciais ambíguas como negativas e a recuperar informações auto-relevantes negativas em ambos os paradigmas de memória explícita e indireta. Acredita-se que esses vieses cognitivos desempenhem um papel fundamental na persistência do estado deprimido porque o aumento da acessibilidade de percepções e memórias negativas mantém e exagera o humor deprimido, levando a um ciclo de autoperpetuação.

É importante ressaltar que os vieses cognitivos mudam no início do tratamento antidepressivo e mudanças positivas no processamento emocional podem ser demonstradas em grupos relativamente pequenos de pacientes. Estudos subseqüentes mostraram que mudanças positivas precoces no processamento emocional preveem o resultado terapêutico final da medicação antidepressiva.

Os pesquisadores usaram anteriormente essas abordagens de medicina experimental para avaliar os efeitos do ebselen em voluntários saudáveis. Os pesquisadores descobriram que, administrado em uma dose de 600 mg, bem como 1.200 mg duas vezes ao dia, o ebselen produziu um maior reconhecimento de algumas emoções positivas, um efeito que os pesquisadores observaram com vários antidepressivos típicos e atípicos e um forte preditor de antidepressivos clínicos. atividade. Os pesquisadores também utilizaram espectroscopia de ressonância magnética (MRS) e demonstraram uma redução no inositol cerebral após o tratamento com ebselen. Isso fornece evidências para o envolvimento do alvo IMPase de ebselen na dose proposta para este estudo. Portanto, os investigadores agora têm dados substanciais que indicam que o ebselen é um meio válido de testar a inibição da IMPase como um potencial mecanismo antidepressivo em uma população clínica de pacientes com DRT, usando uma abordagem de medicina experimental.