IMPase v léčbě rezistentní deprese (OxIMP)

Ebselen, potenciální nový lék na léčbu rezistentní deprese (TRD).

Klinická deprese je důležitým problémem veřejného zdraví, který je spojen s ještě větší zátěží nemocí než jiná běžná onemocnění, jako je angina pectoris, artritida, astma a cukrovka. Břemeno nemocí je zvláště vysoké pro pacienty s depresí ve specializované psychiatrické péči, kteří se současnou léčbou často nedaří a kteří obvykle trpí podstatnou funkční poruchou s výrazně zvýšeným rizikem sebevraždy. Limitujícím faktorem pro zlepšení výsledku u takových pacientů je nedostatek přijatelných farmakologických přístupů pro tzv. „TRD“. V nedávné velké randomizované studii se dokonce i specializované služby pro poruchy nálady s přístupem k odborné psychologické a farmakologické léčbě snažily zlepšit míru terapeutické odpovědi ve srovnání s „obvyklou léčbou“. To naznačuje, že zlepšení léčby TRD vyžaduje více než jen lepší přístup ke specializovaným klinikám – jsou zapotřebí nové, účinnější a lépe tolerované terapie.

Hlavním cílem této studie je prozkoumat užitečnost potenciálního nového lithium-mimetika, ebselenu, u pacientů s TRD. Je známo, že lithium samotné je účinné při léčbě TRD jako „přídavná“ léčba k neúčinné antidepresivní léčbě. Jeho špatná snášenlivost a bezpečnost a potřeba pravidelných krevních testů však vedly k jeho nízké přijatelnosti jak pro pacienty, tak pro klinické lékaře.

Lithium má mnoho farmakologických cílů, ale inhibice enzymu zvaného inositolmonofosfatáza (IMPáza) je důležitým kandidátem na jeho terapeutické účinky při poruchách nálady. Tento potenciální mechanismus však nebyl dříve testován u pacientů s depresí. Ebselen je organoseleniová sloučenina, původně vyvinutá jako antioxidant pro použití při neuroprotekci po mrtvici. Ačkoli klinické studie ukázaly, že ebselen je bezpečný a dobře tolerovaný, jeho terapeutická aktivita u pacientů s mrtvicí byla omezená a jeho komerční vývoj byl zastaven. Následná práce na katedře farmakologie Oxfordské univerzity zjistila, že ebselen je biologicky dostupný a mozkem pronikající inhibitor inositolmonofosfatázy (IMPáza) (Ki ≈ 1 μM) (8). Toto zjištění poskytuje příležitost použít ebselen jako prostředek k testování role inhibice IMPázy v terapeutickém účinku lithia u TRD.

V poslední době se modely experimentální medicíny vyvinuté na katedře psychiatrie Oxfordské univerzity ukázaly jako slibné při popisu časných náhradních markerů reakce pacientů na antidepresiva. Tradičně překlad nových potenciálních antidepresivních sloučenin ze studií na zvířatech na lidi zahrnoval placebem kontrolované klinické studie, které jsou drahé a trvají mnoho let. Novější, experimentálnější lékařské studie využívající použití náhradních markerů pro depresi a působení antidepresiv mají potenciál změnit tuto oblast a upřesnit rozhodnutí o vývoji a zároveň minimalizovat čas, náklady a zátěž pro pacienty.

Náhradní markery antidepresivní účinnosti, které výzkumníci vyvinuli pro tento proces, jsou založeny na kognitivních teoriích deprese a antidepresivním působení. Kognitivní teorie deprese nastiňují roli negativních emočních předsudků při zpracování informací v etiologii a udržování poruchy. Například ve srovnání s kontrolami je u pacientů s depresí pravděpodobnější, že budou vnímat nejednoznačné výrazy obličeje jako negativní a získávají negativní informace, které se týkají sebe sama, v explicitních i nepřímých paměťových paradigmatech. Předpokládá se, že tyto kognitivní zaujatosti hrají klíčovou roli v přetrvávání depresivního stavu, protože zvýšená dostupnost negativních vjemů a vzpomínek udržuje a zveličuje depresivní náladu, což vede k sebeudržujícímu cyklu.

Důležité je, že kognitivní předsudky se v rané fázi léčby antidepresivy posouvají a pozitivní změny v emočním zpracování lze prokázat u relativně malých skupin pacientů. Následné studie ukázaly, že časné pozitivní posuny v emočním zpracování předpovídají konečný terapeutický výsledek léčby antidepresivy.

Výzkumníci již dříve použili tyto přístupy experimentální medicíny k posouzení účinků ebselenu u zdravých dobrovolníků. Výzkumníci zjistili, že při podávání v dávce 600 mg a také 1200 mg dvakrát denně ebselen vyvolal větší rozpoznání některých pozitivních emocí, což je účinek, který výzkumníci zaznamenali u řady typických a atypických antidepresiv a silný prediktor klinického antidepresiva. aktivita. Výzkumníci také použili magnetickou rezonanční spektroskopii (MRS) a prokázali snížení inositolu v mozku po léčbě ebselenem. To poskytuje důkaz o cílovém zapojení ebselenu do IMPázy v dávce navržené pro tuto studii. Vyšetřovatelé proto nyní mají podstatná data, která naznačují, že ebselen je platným prostředkem pro testování inhibice IMPázy jako potenciálního antidepresivního mechanismu v klinické populaci pacientů s TRD za použití přístupu experimentální medicíny.