IMPaza w depresji opornej na leczenie (OxIMP)

Ebselen, potencjalny nowy lek na depresję lekooporną (TRD).

Depresja kliniczna jest ważnym problemem zdrowia publicznego, związanym z jeszcze większym obciążeniem chorobami niż inne powszechne choroby, takie jak dusznica bolesna, zapalenie stawów, astma i cukrzyca. Ciężar choroby jest szczególnie wysoki w przypadku pacjentów z depresją pod specjalistyczną opieką psychiatryczną, którzy często źle radzą sobie z obecnymi metodami leczenia i którzy zwykle doświadczają znacznej niepełnosprawności funkcjonalnej ze znacznie zwiększonym ryzykiem samobójstwa. Czynnikiem ograniczającym poprawę wyników u takich pacjentów jest brak akceptowalnych metod farmakologicznych dla tzw. „TRD”. W niedawnym dużym randomizowanym badaniu nawet specjalistyczne służby zajmujące się zaburzeniami nastroju z dostępem do specjalistycznego leczenia psychologicznego i farmakologicznego walczyły o poprawę wskaźników odpowiedzi terapeutycznej w porównaniu z „leczeniem jak zwykle”. Wskazuje to, że poprawa leczenia TRD wymaga czegoś więcej niż tylko lepszego dostępu do poradni specjalistycznych – potrzebne są nowe, skuteczniejsze i lepiej tolerowane terapie.

Głównym celem obecnego badania jest zbadanie użyteczności potencjalnego nowego leku mimetycznego litu, ebselenu, u pacjentów z TRD. Wiadomo, że sam lit jest skuteczny w leczeniu TRD jako leczenie „dodatkowe” do nieskutecznych leków przeciwdepresyjnych. Jednak jego słaba tolerancja i bezpieczeństwo oraz konieczność regularnych badań krwi spowodowały, że ma niską akceptację zarówno dla pacjentów, jak i klinicystów.

Lit ma wiele celów farmakologicznych, ale hamowanie enzymu zwanego monofosfatazą inozytolu (IMPaza) jest ważnym kandydatem na jego działanie terapeutyczne w zaburzeniach nastroju. Jednak ten potencjalny mechanizm nie był wcześniej testowany u pacjentów z depresją. Ebselen jest związkiem selenoorganicznym, pierwotnie opracowanym jako przeciwutleniacz do stosowania w neuroprotekcji po udarze. Chociaż badania kliniczne wykazały, że ebselen jest bezpieczny i dobrze tolerowany, jego aktywność terapeutyczna u pacjentów z udarem mózgu była ograniczona, a jego komercyjny rozwój został wstrzymany. Późniejsze prace na Wydziale Farmakologii Uniwersytetu Oksfordzkiego wykazały, że ebselen jest biodostępnym i przenikającym do mózgu inhibitorem monofosfatazy inozytolu (IMPazy) (Ki ≈ 1 μM) (8). To odkrycie daje możliwość wykorzystania ebselenu jako środka do testowania roli hamowania IMPazy w działaniu terapeutycznym litu w TRD.

Niedawno modele medycyny eksperymentalnej opracowane na Wydziale Psychiatrii Uniwersytetu Oksfordzkiego okazały się obiecujące w opisywaniu wczesnych zastępczych markerów reakcji pacjenta na leki przeciwdepresyjne. Tradycyjnie przenoszenie nowych potencjalnych związków przeciwdepresyjnych z badań na zwierzętach na ludzi wymagało kontrolowanych placebo badań klinicznych, które są kosztowne i trwają wiele lat. Nowsze, bardziej eksperymentalne badania medyczne wykorzystujące zastępcze markery depresji i działania leków przeciwdepresyjnych mogą potencjalnie zmienić tę dziedzinę i udoskonalić decyzje dotyczące rozwoju, jednocześnie minimalizując czas, koszty i obciążenie pacjentów.

Zastępcze markery skuteczności przeciwdepresyjnej, które badacze opracowali dla tego procesu, opierają się na kognitywnych teoriach depresji i działania przeciwdepresyjnego. Teorie poznawcze depresji określają rolę negatywnych uprzedzeń emocjonalnych w przetwarzaniu informacji w etiologii i utrzymywaniu się zaburzenia. Na przykład, w porównaniu z grupą kontrolną, pacjenci z depresją są bardziej skłonni do postrzegania niejednoznacznych wyrazów twarzy jako negatywnych i do wyszukiwania negatywnych, istotnych dla siebie informacji zarówno w paradygmatach pamięci jawnej, jak i pośredniej. Uważa się, że te błędy poznawcze odgrywają kluczową rolę w utrzymywaniu się stanu depresyjnego, ponieważ zwiększona dostępność negatywnych spostrzeżeń i wspomnień utrzymuje i wyolbrzymia depresyjny nastrój, prowadząc do samonapędzającego się cyklu.

Co ważne, błędy poznawcze zmieniają się na wczesnym etapie leczenia przeciwdepresyjnego, a pozytywne zmiany w przetwarzaniu emocji można wykazać w stosunkowo małych grupach pacjentów. Późniejsze badania wykazały, że wczesne pozytywne zmiany w przetwarzaniu emocji przewidują ostateczny wynik terapeutyczny leków przeciwdepresyjnych.

Badacze stosowali wcześniej te podejścia medycyny eksperymentalnej do oceny wpływu ebselenu na zdrowych ochotników. Badacze stwierdzili, że ebselen podawany w dawce 600 mg, jak również 1200 mg dwa razy dziennie, powodował lepsze rozpoznawanie niektórych pozytywnych emocji, efekt, który badacze zauważyli w przypadku wielu typowych i nietypowych leków przeciwdepresyjnych oraz silny predyktor klinicznych leków przeciwdepresyjnych działalność. Badacze wykorzystali również spektroskopię rezonansu magnetycznego (MRS) i wykazali zmniejszenie poziomu inozytolu w mózgu po leczeniu ebselenem. Dostarcza to dowodów na zaangażowanie ebselenu w cel IMPazy w dawce proponowanej w tym badaniu. W związku z tym badacze dysponują obecnie istotnymi danymi wskazującymi, że ebselen jest ważnym środkiem testowania hamowania IMPazy jako potencjalnego mechanizmu przeciwdepresyjnego w populacji klinicznej pacjentów z TRD, przy użyciu podejścia medycyny eksperymentalnej.