IMPase kezelés-rezisztens depresszióban (OxIMP)

Az Ebselen, egy potenciális új gyógyszer a rezisztens depresszió (TRD) kezelésére.

A klinikai depresszió fontos közegészségügyi probléma, amely még nagyobb betegségteherrel jár, mint más gyakori betegségek, mint például az angina, az ízületi gyulladás, az asztma és a cukorbetegség. A betegségteher különösen magas a pszichiátriai szakellátásban szenvedő depressziós betegeknél, akik gyakran rosszul boldogulnak a jelenlegi kezelésekkel, és jellemzően jelentős funkcionális fogyatékosságot tapasztalnak, és jelentősen megnövekedett az öngyilkosság kockázata. Az ilyen betegek kimenetelének javításában korlátozó tényező az úgynevezett „TRD” elfogadható farmakológiai megközelítésének hiánya. Egy közelmúltban végzett nagy randomizált vizsgálatban még a hangulatzavarral foglalkozó szakszolgálatok is, akik hozzáfértek szakértő pszichológiai és farmakológiai kezeléshez, küzdöttek a terápiás válaszarányok javításával a „szokásos kezeléshez” képest. Ez azt jelzi, hogy a TRD kezelésének javítása többet igényel, mint a speciális klinikákhoz való jobb hozzáférést – új, hatékonyabb és jobban tolerálható terápiákra van szükség.

A jelen tanulmány fő célja egy potenciális új lítium-utánzó gyógyszer, az ebselen hasznosságának vizsgálata TRD-ben szenvedő betegeknél. Magáról a lítiumról ismert, hogy hatékony a TRD kezelésében, mint „kiegészítő” kezelés a nem hatékony antidepresszáns gyógyszerek mellett. Rossz tolerálhatósága és biztonságossága, valamint a rendszeres vérvizsgálat szükségessége azonban azt eredményezte, hogy mind a betegek, mind a klinikusok számára alacsony az elfogadhatóság.

A lítiumnak számos farmakológiai célpontja van, de az inozitol-monofoszfatáz (IMPáz) nevű enzim gátlása fontos jelölt a hangulati rendellenességek terápiás hatásaira. Ezt a lehetséges mechanizmust azonban korábban nem tesztelték depressziós betegeken. Az Ebselen egy szerves szelénvegyület, amelyet eredetileg antioxidánsként fejlesztettek ki agyvérzés utáni idegvédelemre. Bár a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ebselen biztonságos és jól tolerálható, terápiás hatása stroke-betegeknél korlátozott volt, és kereskedelmi fejlesztése leállt. Az Oxfordi Egyetem Farmakológiai Tanszékén végzett későbbi munka során kiderült, hogy az ebselen az inozitol-monofoszfatáz (IMPáz) biológiailag hozzáférhető és agybahatoló inhibitora (Ki ≈ 1 μM) (8). Ez a felfedezés lehetőséget ad az ebselen alkalmazására az IMPáz gátlásnak a lítium terápiás hatásában betöltött szerepének tesztelésére TRD-ben.

A közelmúltban az Oxfordi Egyetem Pszichiátriai Tanszékén kifejlesztett kísérleti orvostudományi modellek ígéretesnek bizonyultak a betegek antidepresszánsokra adott válaszreakciójának korai helyettesítő markereinek leírásában. Hagyományosan az új, potenciális antidepresszáns vegyületek állatkísérletekből emberre történő átültetése placebo-kontrollos klinikai kísérleteket von maga után, amelyek költségesek és sok évig tartanak. Az újabb, kísérletesebb orvostudományi tanulmányok, amelyek a depresszió helyettesítő markereinek és az antidepresszáns gyógyszerek hatását használják ki, képesek átalakítani ezt a területet és finomítani a fejlesztési döntéseket, miközben minimalizálják az időt, a költségeket és a betegek terheit.

Az antidepresszáns hatékonyságának helyettesítő markerei, amelyeket a kutatók ehhez a folyamathoz fejlesztettek ki, a depresszió és az antidepresszáns hatás kognitív elméletein alapulnak. A depresszió kognitív elméletei felvázolják a negatív érzelmi torzítások szerepét az információfeldolgozásban a rendellenesség etiológiájában és fenntartásában. Például a kontrollokhoz képest a depressziós betegek nagyobb valószínűséggel érzékelik a kétértelmű arckifejezéseket negatívnak, és negatív, önreleváns információkat kapnak mind az explicit, mind a közvetett memória paradigmáiban. Úgy gondolják, hogy ezek a kognitív torzítások kulcsszerepet játszanak a depressziós állapot fennmaradásában, mivel a negatív észlelések és emlékek fokozott hozzáférhetősége fenntartja és eltúlozza a depressziós hangulatot, ami egy önfenntartó ciklushoz vezet.

Fontos, hogy a kognitív torzítások az antidepresszáns kezelés korai szakaszában megváltoznak, és az érzelmi feldolgozásban pozitív változások mutathatók ki a betegek viszonylag kis csoportjában. A későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az érzelmi feldolgozás korai pozitív elmozdulásai előrevetítik az antidepresszáns gyógyszeres kezelés végső terápiás kimenetelét.

A kutatók korábban már alkalmazták ezeket a kísérleti orvoslási megközelítéseket az ebselen egészséges önkénteseken kifejtett hatásainak felmérésére. A kutatók megállapították, hogy 600 mg-os és napi kétszeri 1200 mg-os adagban az ebselen bizonyos pozitív érzelmek nagyobb felismerését váltotta ki, amely hatást a kutatók számos tipikus és atipikus antidepresszánsnál megfigyeltek, és a klinikai antidepresszánsok erős előrejelzője. tevékenység. A kutatók mágneses rezonancia spektroszkópiát (MRS) is alkalmaztak, és kimutatták az agy inozitjának csökkenését az ebselen kezelés után. Ez bizonyítékot ad az ebselen IMPase-célba történő bevonására a jelen vizsgálathoz javasolt dózis mellett. Ezért a kutatók jelentős adatokkal rendelkeznek, amelyek arra utalnak, hogy az ebselen az IMPáz-gátlás mint potenciális antidepresszáns mechanizmus tesztelésének megfelelő eszköze a TRD-betegek klinikai populációjában, kísérleti orvoslási megközelítés alkalmazásával.