IMPase при резистентной к лечению депрессии (OxIMP)

Эбселен, потенциальный новый препарат для лечения резистентной депрессии (ТРД).

Клиническая депрессия является важной проблемой общественного здравоохранения, связанной с еще большим бременем болезни, чем другие распространенные заболевания, такие как стенокардия, артрит, астма и диабет. Бремя болезни особенно велико для пациентов с депрессией, получающих специализированную психиатрическую помощь, которые часто плохо переносят современные методы лечения и обычно испытывают значительную функциональную инвалидность со значительно повышенным риском самоубийства. Ограничивающим фактором в улучшении исхода у таких пациентов является отсутствие приемлемых фармакологических подходов к так называемой «ТРД». В недавнем большом рандомизированном исследовании даже специализированные службы по расстройствам настроения, имеющие доступ к экспертному психологическому и фармакологическому лечению, изо всех сил пытались улучшить показатели терапевтического ответа по сравнению с «лечением как обычно». Это указывает на то, что для улучшения лечения TRD требуется больше, чем улучшение доступа к специализированным клиникам — необходимы новые, более эффективные и лучше переносимые методы лечения.

Основной целью настоящего исследования является изучение полезности потенциального нового препарата-миметика лития, эбселена, у пациентов с TRD. Известно, что литий сам по себе эффективен при лечении TRD в качестве «дополнения» к неэффективным антидепрессантам. Однако его плохая переносимость и безопасность, а также необходимость регулярных анализов крови привели к его низкой приемлемости как для пациентов, так и для клиницистов.

Литий имеет много фармакологических мишеней, но ингибирование фермента, называемого инозитолмонофосфатазой (ИМФаза), является важным кандидатом на его терапевтические эффекты при расстройствах настроения. Однако этот потенциальный механизм ранее не тестировался у пациентов с депрессией. Эбселен представляет собой селенорганическое соединение, первоначально разработанное как антиоксидант для использования в нейропротекции после инсульта. Хотя клинические испытания показали, что эбселен безопасен и хорошо переносится, его терапевтическая активность у пациентов с инсультом была ограничена, а его коммерческое развитие было остановлено. Последующая работа на кафедре фармакологии Оксфордского университета показала, что эбселен является биодоступным и проникающим в мозг ингибитором инозитолмонофосфатазы (ИМФазы) (Ki ≈ 1 мкМ) (8). Это открытие дает возможность использовать эбселен в качестве средства проверки роли ингибирования IMPase в терапевтическом эффекте лития при TRD.

Недавно экспериментальные медицинские модели, разработанные на факультете психиатрии Оксфордского университета, продемонстрировали многообещающие результаты в описании ранних суррогатных маркеров реакции пациентов на антидепрессанты. Традиционно перенос новых потенциальных антидепрессантов из исследований на животных на людей включал плацебо-контролируемые клинические испытания, которые являются дорогостоящими и занимают много лет. Более новые, более экспериментальные медицинские исследования, использующие использование суррогатных маркеров депрессии и действия антидепрессантов, могут изменить эту область и уточнить решения по развитию, минимизируя время, затраты и нагрузку на пациентов.

Суррогатные маркеры эффективности антидепрессантов, разработанные исследователями для этого процесса, основаны на когнитивных теориях депрессии и действия антидепрессантов. Когнитивные теории депрессии описывают роль негативных эмоциональных предубеждений в обработке информации в этиологии и поддержании расстройства. Например, по сравнению с контрольной группой пациенты с депрессией с большей вероятностью воспринимают двусмысленные выражения лица как негативные и извлекают негативную значимую для себя информацию как в эксплицитных, так и в косвенных парадигмах памяти. Считается, что эти когнитивные искажения играют ключевую роль в сохранении депрессивного состояния, потому что повышенная доступность негативных восприятий и воспоминаний поддерживает и усугубляет депрессивное настроение, что приводит к самовоспроизводящемуся циклу.

Важно отметить, что когнитивные искажения исчезают на ранних этапах лечения антидепрессантами, а положительные изменения в эмоциональной обработке могут быть продемонстрированы в относительно небольших группах пациентов. Последующие исследования показали, что ранние положительные сдвиги в эмоциональной обработке предсказывают конечный терапевтический эффект антидепрессантов.

Исследователи ранее использовали эти подходы экспериментальной медицины для оценки эффектов эбселена у здоровых добровольцев. Исследователи обнаружили, что при приеме в дозе 600 мг, а также в дозе 1200 мг два раза в день эбселен вызывал большее распознавание некоторых положительных эмоций, эффект, отмеченный исследователями для многих типичных и атипичных антидепрессантов, и сильный предиктор клинического антидепрессанта. активность. Исследователи также использовали магнитно-резонансную спектроскопию (МРС) и продемонстрировали снижение уровня инозитола в мозге после лечения эбселеном. Это свидетельствует о целевом воздействии эбселена на IMPase в дозе, предложенной для этого исследования. Таким образом, у исследователей теперь есть существенные данные, указывающие на то, что эбселен является действенным средством тестирования ингибирования IMPase как потенциального антидепрессивного механизма в клинической популяции пациентов с TRD с использованием подхода экспериментальной медицины.