치료 저항성 우울증의 IMPase (OxIMP)

치료 저항성 우울증(TRD)에 대한 잠재적 신약인 엡셀렌(Ebselen).

임상 우울증은 협심증, 관절염, 천식 및 당뇨병과 같은 다른 일반적인 질병보다 훨씬 더 큰 질병 부담과 관련된 중요한 공중 보건 문제입니다. 질병의 부담은 특히 정신과 전문의의 우울증 환자들에게 특히 높습니다. 그들은 종종 현재의 치료로 잘 견디지 못하고 일반적으로 자살 위험이 크게 증가하는 상당한 기능 장애를 경험합니다. 이러한 환자의 결과를 개선하는 데 제한 요소는 소위 'TRD'에 대해 허용 가능한 약리학적 접근 방식이 없다는 것입니다. 최근의 대규모 무작위 시험에서 전문 심리 및 약리학적 치료에 접근할 수 있는 전문 기분 장애 서비스조차도 '평상시 치료'와 비교하여 치료 반응률을 개선하는 데 어려움을 겪었습니다. 이는 TRD 관리를 개선하려면 전문 클리닉에 대한 접근성을 개선하는 것 이상이 필요하다는 것을 나타냅니다. 새롭고 더 효과적이고 내약성이 뛰어난 치료법이 필요합니다.

현재 연구의 주요 목표는 TRD 환자에서 잠재적인 새로운 리튬 모방 약물인 엡셀렌의 유용성을 조사하는 것입니다. 리튬 자체는 효과가 없는 항우울제에 대한 '추가' 치료로서 TRD 관리에 효과적인 것으로 알려져 있습니다. 그러나 내약성 및 안전성이 낮고 정기적인 혈액 검사가 필요하기 때문에 환자와 임상의 모두에게 수용 가능성이 낮습니다.

리튬에는 많은 약리학적 표적이 있지만 이노시톨 모노포스파타제(IMPase)라는 효소의 억제는 기분 장애에 대한 치료 효과를 위한 중요한 후보입니다. 그러나 이러한 잠재적 메커니즘은 이전에 우울증 환자에서 테스트되지 않았습니다. Ebselen은 원래 뇌졸중 후 신경 보호에 사용하기 위한 항산화제로 개발된 유기 셀렌 화합물입니다. 임상 시험에서 엡셀렌이 안전하고 내약성이 좋은 것으로 나타났지만 뇌졸중 환자에 대한 치료 활동은 제한적이었고 상업적 개발은 중단되었습니다. 옥스퍼드 대학교 약리학과의 후속 연구에서 엡셀렌이 생체 이용 가능하고 이노시톨 모노포스파타제(IMPase)의 뇌 침투 억제제(Ki ≈ 1 μM)라는 사실이 밝혀졌습니다(8). 이 발견은 TRD에서 리튬의 치료 효과에서 IMPase 억제의 역할을 테스트하는 수단으로 엡셀렌을 사용할 수 있는 기회를 제공합니다.

최근 옥스포드 대학 정신과에서 개발된 실험 의학 모델은 항우울제에 대한 환자 반응의 초기 대리 마커를 설명하는 데 가능성을 보여주었습니다. 전통적으로 동물 연구에서 인간으로의 새로운 잠재적 항우울제 화합물의 번역에는 비용이 많이 들고 수년이 걸리는 위약 대조 임상 시험이 포함되었습니다. 우울증과 항우울제 약물 작용에 대한 대리 마커의 사용을 활용하는 보다 새롭고 실험적인 의학 연구는 이 분야를 변화시키고 환자의 시간과 비용 및 부담을 최소화하면서 개발 결정을 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

연구자들이 이 과정을 위해 개발한 항우울제 효능의 대리 마커는 우울증과 항우울제 작용에 대한 인지 이론을 기반으로 합니다. 우울증의 인지 이론은 장애의 병인 및 유지에서 정보 처리에서 부정적인 정서적 편향의 역할을 설명합니다. 예를 들어, 대조군에 비해 우울증 환자는 모호한 얼굴 표정을 부정적인 것으로 인식하고 명시적 및 간접 기억 패러다임 모두에서 부정적인 자기 관련 정보를 검색할 가능성이 더 높습니다. 이러한 인지적 편향은 부정적인 인식과 기억의 접근성 증가가 우울한 기분을 유지하고 과장하여 자기 영속적인 주기로 이어지기 때문에 우울한 상태의 지속에 핵심적인 역할을 하는 것으로 여겨집니다.

중요한 것은 인지 편향이 항우울제 치료 초기에 이동하고 감정 처리의 긍정적인 변화가 상대적으로 작은 환자 그룹에서 입증될 수 있다는 것입니다. 후속 연구에서는 감정 처리의 초기 긍정적인 변화가 항우울제 약물에 대한 궁극적인 치료 결과를 예측한다는 것을 보여주었습니다.

연구자들은 이전에 건강한 지원자에서 엡셀렌의 효과를 평가하기 위해 이러한 실험적 의학 접근법을 사용했습니다. 조사관은 600mg과 1200mg을 매일 두 번 투여했을 때 엡셀렌이 몇 가지 긍정적인 감정을 더 잘 인식한다는 사실을 발견했습니다. 조사관은 수많은 전형적인 및 비정형 항우울제와 임상적 항우울제의 강력한 예측인자에 주목했습니다. 활동. 연구자들은 또한 자기 공명 분광법(MRS)을 활용했으며 엡셀렌으로 치료한 후 뇌 이노시톨의 감소를 입증했습니다. 이것은 이 연구를 위해 제안된 용량에서 엡셀렌의 IMPase 표적 결합에 대한 증거를 제공합니다. 따라서 연구자들은 이제 엡셀렌이 실험적 의학 접근법을 사용하여 TRD 환자의 임상 집단에서 잠재적인 항우울제 메커니즘으로서 IMPase 억제를 테스트하는 유효한 수단임을 나타내는 실질적인 데이터를 가지고 있습니다.