IMPase en la depresión resistente al tratamiento (OxIMP)

Ebselen, un nuevo fármaco potencial para el tratamiento de la depresión resistente (TRD).

La depresión clínica es un importante problema de salud pública, asociado con una carga de enfermedad aún mayor que otras enfermedades comunes como la angina, la artritis, el asma y la diabetes. La carga de la enfermedad es particularmente alta para los pacientes deprimidos en atención psiquiátrica especializada que a menudo obtienen malos resultados con los tratamientos actuales y que típicamente experimentan una discapacidad funcional sustancial con un riesgo significativamente mayor de suicidio. Un factor limitante para mejorar el resultado de tales pacientes es la falta de enfoques farmacológicos aceptables para la llamada 'TRD'. En un gran ensayo aleatorizado reciente, incluso los servicios especializados en trastornos del estado de ánimo con acceso a tratamientos psicológicos y farmacológicos expertos lucharon por mejorar las tasas de respuesta terapéutica en comparación con el "tratamiento habitual". Esto indica que mejorar el manejo de la TRD requiere más que mejorar el acceso a clínicas especializadas: se necesitan terapias nuevas, más efectivas y mejor toleradas.

El objetivo principal del estudio actual es examinar la utilidad de un posible nuevo fármaco mimético del litio, ebselen, en pacientes con TRD. Se sabe que el litio en sí mismo es eficaz en el tratamiento de la TRD como tratamiento "complementario" a la medicación antidepresiva ineficaz. Sin embargo, su mala tolerabilidad y seguridad y la necesidad de análisis de sangre regulares ha dado como resultado que tenga una baja aceptabilidad tanto para los pacientes como para los médicos.

El litio tiene muchos objetivos farmacológicos, pero la inhibición de una enzima llamada inositol monofosfatasa (IMPasa) es un candidato importante por sus efectos terapéuticos en los trastornos del estado de ánimo. Sin embargo, este mecanismo potencial no ha sido probado previamente en pacientes deprimidos. Ebselen es un compuesto de organoselenio, desarrollado originalmente como un antioxidante para su uso en la neuroprotección posterior al accidente cerebrovascular. Aunque los ensayos clínicos indicaron que ebselen era seguro y bien tolerado, su actividad terapéutica en pacientes con accidente cerebrovascular fue limitada y se detuvo su desarrollo comercial. El trabajo posterior en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Oxford encontró que ebselen es un inhibidor biodisponible y penetrante en el cerebro de la inositol monofosfatasa (IMPasa) (Ki ≈ 1 μM) (8). Este hallazgo brinda la oportunidad de utilizar ebselen como un medio para probar el papel de la inhibición de la IMPasa en el efecto terapéutico del litio en la TRD.

Recientemente, los modelos de medicina experimental desarrollados en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Oxford se han mostrado prometedores al describir marcadores sustitutos tempranos de la respuesta del paciente a los antidepresivos. Tradicionalmente, la traducción de nuevos compuestos antidepresivos potenciales de estudios en animales a humanos ha involucrado ensayos clínicos controlados con placebo que son costosos y toman muchos años. Los estudios de medicina más nuevos y experimentales que explotan el uso de marcadores sustitutos para la depresión y la acción de los fármacos antidepresivos tienen el potencial de transformar este campo y refinar las decisiones de desarrollo al tiempo que minimizan el tiempo, el costo y la carga para los pacientes.

Los marcadores sustitutos de la eficacia antidepresiva que los investigadores han desarrollado para este proceso se basan en las teorías cognitivas de la depresión y la acción antidepresiva. Las teorías cognitivas de la depresión describen el papel de los sesgos emocionales negativos en el procesamiento de la información en la etiología y el mantenimiento del trastorno. Por ejemplo, en comparación con los controles, es más probable que los pacientes deprimidos perciban las expresiones faciales ambiguas como negativas y que recuperen información negativa relevante para sí mismos en los paradigmas de memoria tanto explícitos como indirectos. Se cree que estos sesgos cognitivos juegan un papel clave en la persistencia del estado depresivo porque una mayor accesibilidad a las percepciones y recuerdos negativos mantiene y exagera el estado de ánimo deprimido, lo que conduce a un ciclo de autoperpetuación.

Es importante destacar que los sesgos cognitivos cambian temprano en el tratamiento antidepresivo y se pueden demostrar cambios positivos en el procesamiento emocional en grupos relativamente pequeños de pacientes. Estudios posteriores mostraron que los primeros cambios positivos en el procesamiento emocional predicen el resultado terapéutico final de la medicación antidepresiva.

Los investigadores han utilizado previamente estos enfoques de medicina experimental para evaluar los efectos de ebselen en voluntarios sanos. Los investigadores encontraron que, administrado en una dosis de 600 mg, así como 1200 mg dos veces al día, ebselen produjo un mayor reconocimiento de algunas emociones positivas, un efecto que los investigadores han notado con numerosos antidepresivos típicos y atípicos y un fuerte predictor de antidepresivos clínicos. actividad. Los investigadores también utilizaron espectroscopía de resonancia magnética (MRS) y demostraron una reducción en el inositol cerebral después del tratamiento con ebselen. Esto proporciona evidencia de la participación de ebselen en el objetivo IMPase a la dosis propuesta para este estudio. Por lo tanto, los investigadores ahora tienen datos sustanciales que indican que ebselen es un medio válido para probar la inhibición de la IMPasa como un mecanismo antidepresivo potencial en una población clínica de pacientes con TRD, utilizando un enfoque de medicina experimental.