IMPasi nella depressione resistente al trattamento (OxIMP)

Ebselen, un potenziale nuovo farmaco per la depressione resistente al trattamento (TRD).

La depressione clinica è un importante problema di salute pubblica, associato a un carico di malattia ancora maggiore rispetto ad altre malattie comuni come l'angina, l'artrite, l'asma e il diabete. Il peso della malattia è particolarmente elevato per i pazienti depressi in cure psichiatriche specialistiche che spesso se la cavano male con i trattamenti attuali e che tipicamente sperimentano una sostanziale disabilità funzionale con un rischio significativamente aumentato di suicidio. Un fattore limitante nel migliorare i risultati per tali pazienti è la mancanza di approcci farmacologici accettabili per il cosiddetto "TRD". In un recente ampio studio randomizzato, anche i servizi specialistici per i disturbi dell'umore con accesso a trattamenti psicologici e farmacologici esperti, hanno faticato a migliorare i tassi di risposta terapeutica rispetto al "trattamento come al solito". Ciò indica che il miglioramento della gestione della TRD richiede più di un migliore accesso alle cliniche specialistiche: sono necessarie terapie nuove, più efficaci e meglio tollerate.

Lo scopo principale del presente studio è esaminare l'utilità di un potenziale nuovo farmaco litio-mimetico, ebselen, nei pazienti con TRD. Il litio stesso è noto per essere efficace nella gestione della TRD come trattamento "aggiuntivo" a farmaci antidepressivi inefficaci. Tuttavia, la sua scarsa tollerabilità e sicurezza e la necessità di esami del sangue regolari hanno portato a una bassa accettabilità sia per i pazienti che per i medici.

Il litio ha molti bersagli farmacologici, ma l'inibizione di un enzima chiamato inositolo monofosfatasi (IMPase) è un candidato importante per i suoi effetti terapeutici nei disturbi dell'umore. Tuttavia, questo potenziale meccanismo non è stato testato in precedenza nei pazienti depressi. Ebselen è un composto di organoselenio, sviluppato originariamente come antiossidante per l'uso nella neuroprotezione, post-ictus. Sebbene gli studi clinici indicassero che ebselen era sicuro e ben tollerato, la sua attività terapeutica nei pazienti con ictus era limitata e il suo sviluppo commerciale fu interrotto. Successivi lavori presso il Dipartimento di Farmacologia dell'Università di Oxford hanno scoperto che ebselen è un inibitore biodisponibile e penetrante nel cervello dell'inositolo monofosfatasi (IMPasi) (Ki ≈ 1 μM) (8). Questa scoperta offre l'opportunità di utilizzare ebselen come mezzo per testare il ruolo dell'inibizione dell'IMPasi nell'effetto terapeutico del litio nella TRD.

Recentemente, i modelli di medicina sperimentale sviluppati nel Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Oxford si sono dimostrati promettenti nel descrivere i primi marcatori surrogati della risposta del paziente agli antidepressivi. Tradizionalmente, la traduzione di nuovi potenziali composti antidepressivi dagli studi sugli animali all'uomo ha comportato studi clinici controllati con placebo che sono costosi e richiedono molti anni. Gli studi di medicina più recenti e più sperimentali che sfruttano l'uso di marcatori surrogati per la depressione e l'azione dei farmaci antidepressivi hanno il potenziale per trasformare questo campo e perfezionare le decisioni di sviluppo riducendo al minimo i tempi, i costi e l'onere per i pazienti.

I marcatori surrogati dell'efficacia antidepressiva che i ricercatori hanno sviluppato per questo processo si basano su teorie cognitive della depressione e dell'azione antidepressiva. Le teorie cognitive della depressione delineano il ruolo dei pregiudizi emotivi negativi nell'elaborazione delle informazioni nell'eziologia e nel mantenimento del disturbo. Ad esempio, rispetto ai controlli, i pazienti depressi hanno maggiori probabilità di percepire espressioni facciali ambigue come negative e di recuperare informazioni negative rilevanti per sé sia ​​nei paradigmi di memoria esplicita che indiretta. Si ritiene che questi pregiudizi cognitivi svolgano un ruolo chiave nella persistenza dello stato depresso perché una maggiore accessibilità di percezioni e ricordi negativi mantiene ed esagera l'umore depresso portando a un ciclo che si autoalimenta.

È importante sottolineare che i pregiudizi cognitivi cambiano presto nel trattamento antidepressivo e cambiamenti positivi nell'elaborazione emotiva possono essere dimostrati in gruppi relativamente piccoli di pazienti. Studi successivi hanno mostrato che i primi cambiamenti positivi nell'elaborazione emotiva predicono l'eventuale esito terapeutico del farmaco antidepressivo.

I ricercatori hanno precedentemente utilizzato questi approcci di medicina sperimentale per valutare gli effetti di ebselen in volontari sani. I ricercatori hanno scoperto che, somministrato a una dose di 600 mg, così come 1200 mg due volte al giorno, ebselen ha prodotto un maggiore riconoscimento di alcune emozioni positive, un effetto che i ricercatori hanno notato con numerosi antidepressivi tipici e atipici e un forte predittore di antidepressivi clinici attività. I ricercatori hanno anche utilizzato la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) e hanno dimostrato una riduzione dell'inositolo cerebrale dopo il trattamento con ebselen. Ciò fornisce la prova dell'impegno target IMPase di ebselen alla dose proposta per questo studio. Pertanto, i ricercatori ora dispongono di dati sostanziali che indicano che ebselen è un mezzo valido per testare l'inibizione dell'Impasi come potenziale meccanismo antidepressivo in una popolazione clinica di pazienti affetti da TRD, utilizzando un approccio di medicina sperimentale.