IMPase dans la dépression résistante au traitement (OxIMP)

Ebselen, un nouveau médicament potentiel pour la dépression résistante au traitement (TRD).

La dépression clinique est un important problème de santé publique, associé à un fardeau encore plus lourd que d'autres maladies courantes telles que l'angine de poitrine, l'arthrite, l'asthme et le diabète. Le fardeau de la maladie est particulièrement élevé pour les patients déprimés en soins psychiatriques spécialisés qui s'en sortent souvent mal avec les traitements actuels et qui souffrent généralement d'une incapacité fonctionnelle importante avec un risque de suicide significativement accru. Un facteur limitant dans l'amélioration des résultats pour ces patients est le manque d'approches pharmacologiques acceptables pour ce qu'on appelle le « TRD ». Dans un récent essai randomisé de grande envergure, même les services spécialisés dans les troubles de l'humeur ayant accès à un traitement psychologique et pharmacologique expert ont eu du mal à améliorer les taux de réponse thérapeutique par rapport au « traitement habituel ». Cela indique que l'amélioration de la prise en charge du TRD nécessite plus qu'un meilleur accès aux cliniques spécialisées - de nouvelles thérapies plus efficaces et mieux tolérées sont nécessaires.

L'objectif principal de l'étude actuelle est d'examiner l'utilité d'un nouveau médicament potentiel mimétique du lithium, l'ebselen, chez les patients atteints de TRD. Le lithium lui-même est connu pour être efficace dans la gestion du TRD en tant que traitement « complémentaire » aux médicaments antidépresseurs inefficaces. Cependant, sa faible tolérance et son innocuité et la nécessité d'analyses sanguines régulières ont entraîné une faible acceptabilité pour les patients et les cliniciens.

Le lithium a de nombreuses cibles pharmacologiques, mais l'inhibition d'une enzyme appelée inositol monophosphatase (IMPase) est un candidat important pour ses effets thérapeutiques dans les troubles de l'humeur. Cependant, ce mécanisme potentiel n'a pas été testé auparavant chez des patients déprimés. Ebselen est un composé organosélénium, développé à l'origine comme antioxydant pour une utilisation dans la neuroprotection, après un AVC. Bien que les essais cliniques aient indiqué qu'ebselen était sûr et bien toléré, son activité thérapeutique chez les patients victimes d'AVC était limitée et son développement commercial a été interrompu. Des travaux ultérieurs du département de pharmacologie de l'Université d'Oxford ont révélé que l'ebselen est un inhibiteur biodisponible et pénétrant dans le cerveau de l'inositol monophosphatase (IMPase) (Ki ≈ 1 μM) (8). Cette découverte offre une opportunité d'utiliser l'ebselen comme moyen de tester le rôle de l'inhibition de l'IMPase dans l'effet thérapeutique du lithium dans le TRD.

Récemment, des modèles de médecine expérimentale développés au Département de psychiatrie de l'Université d'Oxford se sont révélés prometteurs pour décrire les marqueurs de substitution précoces de la réactivité des patients aux antidépresseurs. Traditionnellement, la traduction de nouveaux composés antidépresseurs potentiels des études animales aux humains a impliqué des essais cliniques contrôlés par placebo qui sont coûteux et prennent de nombreuses années. Les études médicales plus récentes et plus expérimentales exploitant l'utilisation de marqueurs de substitution pour la dépression et l'action des médicaments antidépresseurs ont le potentiel de transformer ce domaine et d'affiner les décisions de développement tout en minimisant le temps, le coût et la charge pour les patients.

Les marqueurs de substitution de l'efficacité des antidépresseurs que les chercheurs ont développés pour ce processus sont basés sur des théories cognitives de la dépression et de l'action des antidépresseurs. Les théories cognitives de la dépression décrivent le rôle des biais émotionnels négatifs dans le traitement de l'information dans l'étiologie et le maintien du trouble. Par exemple, par rapport aux témoins, les patients déprimés sont plus susceptibles de percevoir les expressions faciales ambiguës comme négatives et de récupérer des informations négatives pertinentes pour eux-mêmes dans les paradigmes de mémoire explicites et indirects. On pense que ces biais cognitifs jouent un rôle clé dans la persistance de l'état dépressif, car une accessibilité accrue des perceptions et des souvenirs négatifs maintient et exagère l'humeur dépressive conduisant à un cycle auto-entretenu.

Il est important de noter que les biais cognitifs changent tôt dans le traitement antidépresseur et que des changements positifs dans le traitement émotionnel peuvent être démontrés dans des groupes relativement petits de patients. Des études ultérieures ont montré que des changements positifs précoces dans le traitement émotionnel prédisent le résultat thérapeutique éventuel des antidépresseurs.

Les chercheurs ont déjà utilisé ces approches de médecine expérimentale pour évaluer les effets d'ebselen chez des volontaires sains. Les enquêteurs ont constaté que, administré à une dose de 600 mg, ainsi qu'à 1200 mg deux fois par jour, l'ebselen produisait une plus grande reconnaissance de certaines émotions positives, un effet que les enquêteurs ont noté avec de nombreux antidépresseurs typiques et atypiques et un puissant prédicteur de l'effet antidépresseur clinique. activité. Les enquêteurs ont également utilisé la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) et ont démontré une réduction de l'inositol cérébral après un traitement à l'ebselen. Cela fournit des preuves de l'engagement de la cible IMPase d'ebselen à la dose proposée pour cette étude. Par conséquent, les chercheurs disposent désormais de données substantielles indiquant qu'ebselen est un moyen valable de tester l'inhibition de l'IMPase en tant que mécanisme antidépresseur potentiel dans une population clinique de patients TRD, en utilisant une approche de médecine expérimentale.