IMPase hoitoresistentissä masennuksessa (OxIMP)

Ebselen, mahdollinen uusi lääke resistentin masennuksen (TRD) hoitoon.

Kliininen masennus on tärkeä kansanterveysongelma, johon liittyy jopa suurempi sairaustaakka kuin muihin yleisiin sairauksiin, kuten angina pectoris, niveltulehdus, astma ja diabetes. Sairaustaakka on erityisen korkea psykiatrisen erikoissairaanhoidon masentuneilla potilailla, jotka menestyvät usein huonosti nykyisillä hoidoilla ja joilla on tyypillisesti huomattava toimintavamma, johon liittyy merkittävästi lisääntynyt itsemurhariski. Rajoittava tekijä tällaisten potilaiden tulosten parantamisessa on hyväksyttävien farmakologisten lähestymistapojen puute niin sanotulle "TRD:lle". Äskettäisessä laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa jopa mielialahäiriöiden erikoispalvelut, joilla oli mahdollisuus saada asiantuntijapsykologista ja farmakologista hoitoa, kamppailivat parantaakseen terapeuttisia vasteprosentteja verrattuna "hoitoon tavalliseen tapaan". Tämä osoittaa, että TRD:n hallinnan parantaminen vaatii enemmän kuin parempaa pääsyä erikoistuneisiin klinikoihin – tarvitaan uusia, tehokkaampia ja paremmin siedettyjä hoitoja.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia mahdollisen uuden litiumia jäljittelevän lääkkeen, ebselenin, käyttökelpoisuutta TRD-potilailla. Itse litiumin tiedetään olevan tehokas TRD:n hoidossa tehottoman masennuslääkkeen "lisähoitona". Sen huono siedettävyys ja turvallisuus sekä säännöllisten verikokeiden tarve ovat kuitenkin johtaneet siihen, että sen hyväksyttävyys on alhainen sekä potilaiden että kliinikkojen kannalta.

Litiumilla on monia farmakologisia kohteita, mutta inositolimonofosfataasiksi (IMPaasiksi) kutsutun entsyymin esto on tärkeä ehdokas sen terapeuttisille vaikutuksille mielialahäiriöissä. Tätä mahdollista mekanismia ei kuitenkaan ole aiemmin testattu masentuneilla potilailla. Ebselen on organoseleeniyhdiste, joka kehitettiin alun perin antioksidanttina käytettäväksi aivohalvauksen jälkeisessä hermosolujen suojauksessa. Vaikka kliiniset tutkimukset osoittivat, että ebselen oli turvallinen ja hyvin siedetty, sen terapeuttinen vaikutus aivohalvauspotilailla oli rajallista ja sen kaupallinen kehitys pysähtyi. Myöhemmin Oxfordin yliopiston farmakologian laitoksella tehdyssä työssä havaittiin, että ebselen on biosaatavissa oleva ja aivoihin läpäisevä inositolimonofosfataasin (IMPaasin) estäjä (Ki ≈ 1 μM) (8). Tämä havainto tarjoaa mahdollisuuden käyttää ebseleeniä keinona testata IMPaasi-inhibitin roolia litiumin terapeuttisessa vaikutuksessa TRD:ssä.

Äskettäin Oxfordin yliopiston psykiatrian osastolla kehitetyt kokeelliset lääketieteelliset mallit ovat osoittaneet lupaavia kuvaaessaan varhaisia ​​korvikemarkkereita, jotka osoittavat potilaan vastetta masennuslääkkeisiin. Perinteisesti uusien mahdollisten masennuslääkeyhdisteiden muuntaminen eläinkokeista ihmisiin on sisältänyt lumekontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, jotka ovat kalliita ja kestävät useita vuosia. Uudemmilla, kokeellisemmilla lääketieteellisillä tutkimuksilla, joissa hyödynnetään masennuksen korvikemarkkereiden käyttöä ja masennuslääkkeiden vaikutusta, on potentiaalia muuttaa tätä alaa ja tarkentaa kehityspäätöksiä samalla kun minimoidaan aikaa, kustannuksia ja potilaiden taakkaa.

Tutkijoiden tälle prosessille kehittämät masennuslääketehon sijaismerkit perustuvat masennuksen ja masennuslääketoiminnan kognitiivisiin teorioihin. Kognitiiviset masennuksen teoriat hahmottelevat negatiivisten tunneharhojen roolia tiedonkäsittelyssä häiriön etiologiassa ja ylläpidossa. Esimerkiksi verrokkeihin verrattuna masentuneet potilaat näkevät todennäköisemmin epäselvät kasvojen ilmeet negatiivisina ja hakevat negatiivista omakohtaista tietoa sekä eksplisiittisessä että epäsuorassa muistiparadigmassa. Näillä kognitiivisilla harhoilla uskotaan olevan keskeinen rooli masentuneen tilan jatkumisessa, koska negatiivisten havaintojen ja muistojen lisääntynyt saatavuus ylläpitää ja liioittelee masentunutta mielialaa, joka johtaa itseään jatkuvaan sykliin.

Tärkeää on, että kognitiiviset harhat muuttuvat masennuslääkehoidon varhaisessa vaiheessa, ja positiivisia muutoksia tunneprosessissa voidaan osoittaa suhteellisen pienissä potilasryhmissä. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että varhaiset positiiviset muutokset emotionaalisessa prosessoinnissa ennustavat masennuslääkityksen mahdollisen terapeuttisen tuloksen.

Tutkijat ovat aiemmin käyttäneet näitä kokeellisia lääketieteellisiä lähestymistapoja arvioidakseen ebselenin vaikutuksia terveillä vapaaehtoisilla. Tutkijat havaitsivat, että 600 mg:n ja 1200 mg:n kahdesti vuorokaudessa annettuna ebselen tunnisti paremmin joitakin positiivisia tunteita, minkä vaikutuksen tutkijat ovat havainneet lukuisissa tyypillisissä ja epätyypillisissä masennuslääkkeissä ja kliinisen masennuslääkkeen vahvan ennustajan. toiminta. Tutkijat käyttivät myös magneettiresonanssispektroskopiaa (MRS) ja osoittivat aivojen inositolin vähenemisen ebselen-hoidon jälkeen. Tämä antaa näyttöä ebselenin IMPaasi-kohteen sitoutumisesta tähän tutkimukseen ehdotetulla annoksella. Siksi tutkijoilla on nyt merkittäviä tietoja, jotka osoittavat, että ebselen on pätevä tapa testata IMPaasi-inhibitiota mahdollisena masennuslääkemekanismina TRD-potilaiden kliinisessä populaatiossa käyttämällä kokeellista lääketieteellistä lähestymistapaa.