IMPase bei behandlungsresistenter Depression (OxIMP)

Ebselen, ein potenzielles neues Medikament zur Behandlung resistenter Depressionen (TRD).

Klinische Depressionen sind ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit und gehen mit einer noch größeren Krankheitslast einher als andere häufige Krankheiten wie Angina pectoris, Arthritis, Asthma und Diabetes. Besonders hoch ist die Krankheitslast bei depressiven Patienten in der fachpsychiatrischen Betreuung, denen die derzeitigen Behandlungen oft nicht gut gehen und die typischerweise eine erhebliche Funktionseinschränkung mit einem deutlich erhöhten Suizidrisiko aufweisen. Ein limitierender Faktor bei der Verbesserung der Ergebnisse für solche Patienten ist das Fehlen akzeptabler pharmakologischer Ansätze für die sogenannte „TRD“. In einer kürzlich durchgeführten großen randomisierten Studie hatten selbst spezialisierte Dienste für Stimmungsstörungen mit Zugang zu professioneller psychologischer und pharmakologischer Behandlung Schwierigkeiten, die therapeutischen Ansprechraten im Vergleich zur „Behandlung wie üblich“ zu verbessern. Dies deutet darauf hin, dass eine Verbesserung des TRD-Managements mehr erfordert als nur einen verbesserten Zugang zu Fachkliniken – es sind neue, wirksamere und besser verträgliche Therapien erforderlich.

Das Hauptziel der aktuellen Studie besteht darin, den Nutzen eines potenziellen neuen Lithium-Mimetikums, Ebselen, bei Patienten mit TRD zu untersuchen. Es ist bekannt, dass Lithium selbst bei der Behandlung von TRD als „Zusatzbehandlung“ zu unwirksamen Antidepressiva wirksam ist. Aufgrund seiner schlechten Verträglichkeit und Sicherheit sowie der Notwendigkeit regelmäßiger Blutuntersuchungen ist die Akzeptanz sowohl bei Patienten als auch bei Ärzten gering.

Lithium hat viele pharmakologische Ziele, aber die Hemmung eines Enzyms namens Inositolmonophosphatase (IMPase) ist ein wichtiger Kandidat für seine therapeutische Wirkung bei Stimmungsstörungen. Dieser mögliche Mechanismus wurde jedoch bisher nicht bei depressiven Patienten getestet. Ebselen ist eine Organoselenverbindung, die ursprünglich als Antioxidans zur Verwendung bei der Neuroprotektion nach einem Schlaganfall entwickelt wurde. Obwohl klinische Studien zeigten, dass Ebselen sicher und gut verträglich ist, war seine therapeutische Wirksamkeit bei Schlaganfallpatienten begrenzt und seine kommerzielle Entwicklung wurde gestoppt. Nachfolgende Arbeiten in der Abteilung für Pharmakologie der Universität Oxford ergaben, dass Ebselen ein bioverfügbarer und hirnpenetrierender Inhibitor der Inositolmonophosphatase (IMPase) ist (Ki ≈ 1 μM) (8). Dieser Befund bietet die Möglichkeit, Ebselen als Mittel zum Testen der Rolle der IMPase-Hemmung bei der therapeutischen Wirkung von Lithium bei TRD zu verwenden.

Kürzlich haben experimentelle medizinische Modelle, die in der Abteilung für Psychiatrie der Universität Oxford entwickelt wurden, bei der Beschreibung früher Ersatzmarker für die Reaktion von Patienten auf Antidepressiva vielversprechende Ergebnisse geliefert. Traditionell erfordert die Übertragung neuartiger potenzieller Antidepressiva aus Tierversuchen auf den Menschen placebokontrollierte klinische Studien, die teuer sind und viele Jahre dauern. Die neueren, experimentelleren medizinischen Studien, die die Verwendung von Ersatzmarkern für Depressionen und die Wirkung von Antidepressiva nutzen, haben das Potenzial, dieses Feld zu verändern und Entwicklungsentscheidungen zu verfeinern und gleichzeitig Zeit, Kosten und Belastung für die Patienten zu minimieren.

Die Ersatzmarker für die antidepressive Wirksamkeit, die die Forscher für diesen Prozess entwickelt haben, basieren auf kognitiven Theorien zu Depressionen und antidepressiver Wirkung. Kognitive Depressionstheorien skizzieren die Rolle negativer emotionaler Vorurteile bei der Informationsverarbeitung für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Störung. Beispielsweise neigen depressive Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen eher dazu, mehrdeutige Gesichtsausdrücke als negativ wahrzunehmen und negative selbstrelevante Informationen sowohl im expliziten als auch im indirekten Gedächtnisparadigma abzurufen. Es wird angenommen, dass diese kognitiven Verzerrungen eine Schlüsselrolle bei der Persistenz des depressiven Zustands spielen, da eine erhöhte Zugänglichkeit negativer Wahrnehmungen und Erinnerungen die depressive Stimmung aufrechterhält und übertreibt, was zu einem sich selbst fortsetzenden Kreislauf führt.

Wichtig ist, dass sich kognitive Verzerrungen früh in der Behandlung mit Antidepressiva verschieben und positive Veränderungen in der emotionalen Verarbeitung bei relativ kleinen Patientengruppen nachgewiesen werden können. Nachfolgende Studien zeigten, dass frühe positive Veränderungen in der emotionalen Verarbeitung einen möglichen therapeutischen Erfolg bei der Einnahme von Antidepressiva vorhersagen.

Die Forscher haben diese experimentellen medizinischen Ansätze zuvor verwendet, um die Wirkung von Ebselen bei gesunden Freiwilligen zu bewerten. Die Forscher fanden heraus, dass Ebselen bei einer Dosis von 600 mg sowie 1200 mg zweimal täglich zu einer stärkeren Wahrnehmung einiger positiver Emotionen führte, eine Wirkung, die die Forscher bei zahlreichen typischen und atypischen Antidepressiva festgestellt haben und die einen starken Prädiktor für das klinische Antidepressivum darstellt Aktivität. Die Forscher verwendeten auch Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und zeigten eine Verringerung des Inositolspiegels im Gehirn nach der Behandlung mit Ebselen. Dies liefert Belege dafür, dass Ebselen in der für diese Studie vorgeschlagenen Dosis an der IMPase-Zielgruppe angreift. Daher verfügen die Forscher nun über umfangreiche Daten, die darauf hinweisen, dass Ebselen ein gültiges Mittel zum Testen der IMPase-Hemmung als potenzieller antidepressiver Mechanismus in einer klinischen Population von TRD-Patienten unter Verwendung eines experimentellen medizinischen Ansatzes ist.