オキサリプラチンに不適格な MSI-h/MMR-D ステージ III の結腸直腸癌患者における IMM-101 を併用する/併用しないアテゾリズマブ (ANTONIO)

包含基準:

1. -トランスレーショナルリサーチへの参加を含む書面によるインフォームドコンセント、およびスクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、対象から得られた現地で必要な承認 (EU の EU データプライバシー指令)
2. 18歳以上の男性または女性
3. -組織学的に確認された結腸または直腸の腺癌
4. メインスタディ：病理学的ステージ III の疾患 周術期のサブスタディ：臨床的ステージ III の疾患
5. 主な研究の場合: R0 切除された原発腫瘍 周術期のサブ研究の場合: 切除可能な原発腫瘍。 R0切除が予想されます（R1切除患者は研究を続けることができます。）
6. 腫瘍が高 MSI (MSI-H) または MMR 欠損 (dMMR) である 主試験の場合: 生検または切除された腫瘍組織から評価 周術期の副試験の場合: 生検から評価
7. ECOG ステータス 0 - 2

8. -オキサリプラチンベースの補助化学療法の対象外、または患者のオキサリプラチンベースの補助化学療法の拒否。 オキサリプラチンの不適格基準は次のとおりです。

   • 70歳以上
   • 末梢感覚神経障害 > グレード 1
   • QT間隔の延長またはQT間隔を延長することが知られている薬剤との同時投薬
   • 腎機能障害 (糸球体濾過率 <60ml/分)
   • 最適に制御されていない真性糖尿病 (HbA1C>6.5%) で、オキサリプラチンベースの化学療法のためのコルチコイド前投薬で悪化のリスクがある

9. 十分な血球数、肝酵素、および腎機能 - カットオフに近い最初の結果の場合、再検査を 1 回受けることができます

   • 白血球数≧3.5×106/mL
   • 血小板数 ≥ 100 x 109/L (>100,000/mm3)
   • -ヘモグロビン≥9 g / dL（輸血>検査が許可される2週間前）
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 制度上の正常上限
   • -血清クレアチニン≤1.5 x施設ULNおよび計算された糸球体濾過率≥30 mL /分
10. -治療的抗凝固療法を受けていない患者は、無作為化前の7日以内にINR < 1.5 ULNおよびPTT < 1.5 ULNを持っている必要があります。 INRまたはPTTが治療限界内（施設の医療基準による）であり、無作為化の時点で少なくとも3週間、患者が抗凝固剤の安定した用量を使用している限り、全量の抗凝固剤の使用が許可されます
11. -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
12. 出産の可能性のある女性患者および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者の場合、非常に効果的な避妊薬（つまり、使用した場合の失敗率が低い[年間1％未満]になるもの）を使用することに（患者および/またはパートナーが）同意する一貫して正しく）、治験薬の最後の投与後 6 か月まで使用を継続します。

除外基準:

1. -無作為化前4週間以内の重度の感染症。これには、感染症、菌血症、低酸素症を伴う既知の活動性肺疾患、または重度の肺炎または活動性感染症（細菌、ウイルス、または真菌）の合併症による入院が含まれますが、4週間以内に全身療法が必要です。無作為化の数週間前。 -予防的抗生物質を受けている患者（例：尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は、研究に適格です。

   SARS-CoV2 の検査結果が陽性の患者は、地域の施設のガイドラインに従って管理する必要があります。

2. メインスタディの場合：遠隔転移または残存病変 周術期のサブスタディの場合：遠隔転移または肉眼的残存病変（R2切除状態）
3. ネオアジュバント放射線療法または放射線化学療法（以前に放射線療法または放射線化学療法を受けていない直腸がん患者の登録は許可されています）;直腸がんに対する術前補助放射線化学療法（RCT）または放射線療法（RT）の施行歴が5年以上で二次結腸直腸がんの場合は許可される
4. 結腸直腸癌に対する以前の補助化学療法; 5歳以上で二次結腸直腸癌の場合は許可
5. アテゾリズマブまたはその他のチェックポイント阻害剤（抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4）による前治療
6. -IMM-101への以前の曝露。
7. -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療 治療開始の2週間前、または研究治療中の全身免疫抑制薬の必要性の予測、次の例外を除いて：急性の低用量全身免疫抑制薬または全身免疫抑制薬の1回パルス投与（例：造影剤アレルギーのためのコルチコステロイドの48時間）を受けた患者は適格です。 慢性閉塞性肺疾患または気管支喘息に対する吸入コルチコステロイド、副腎皮質機能不全に対するミネラルコルチコステロイドの補給または低用量コルチコステロイドは許可されています
8. 臨床的に重大な心血管疾患（ 心筋梗塞、不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、制御不能な重篤な心不整脈） 登録の6か月前。
9. -キメラ、ヒトまたはヒト化抗体、または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。
10. -CHO細胞製品またはアテゾリズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症。
11. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤誘発性肺炎、または特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。 これらの肺疾患のいずれかが、患者の病歴または臨床記録と放射線記録の統合評価に基づいて疑われる場合は、追加の肺活量測定を実施する必要があります。
12. -アクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）感染（慢性または急性）、スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陽性であると定義されています。 HBsAg検査が陰性であり、スクリーニング時に全B型肝炎コア抗体（HBcAb）検査が陽性であり、続いてHBV DNA検査が陰性であると定義される過去または解決済みのHBV感染患者は、研究に適格です。 HBV DNA検査は、総HBcAb検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。 HBV DNA < 500 IU/mL が試験治療の開始前 28 日以内に得られ、かつ抗 HBV 治療 (地域の標準的なケアごと; 例: エンテカビル) がある場合、患者も適格です。研究期間中、治療を継続する意欲。
13. -試験中のHCVに対する抗ウイルス療法（ただし、試験前は許可されています）

14. 陽性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査。 例外として、既知の HIV 陽性患者は、次の場合に含まれる場合があります。

    • 高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の安定したレジメン
    • 日和見感染症の予防のための抗生物質または抗真菌剤の併用は必要ありません
    • CD4 数が 250 細胞/mcL を超え、標準的な PCR ベースの検査で HIV ウイルス負荷が検出されない
15. a）試験治療の初回投与前4週間以内、または試験治療中または試験治療の最終投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予想される生の弱毒化ワクチンによる治療。 b) スクリーニング中および治療の最初のサイクル中の任意のワクチンによる治療。
16. -活動性結核（病歴、身体検査、胸部/腹部/骨盤のベースラインCT / MRIのX線所見を含む臨床評価によって除外された場合;活動性結核が疑われる場合は、地域の標準に従って結核検査を実施する必要がありますケア）。

17. -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症。 次の例外が適用されます。

    • 甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫性甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究の対象となります。
    • インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。
    • 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（すなわち、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：
    • 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみが必要です
    • -ソラレンと紫外線A放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が過去12か月以内に発生していない

18. -進行するか積極的な治療が必要な以前の（3年未満）または同時の悪性腫瘍。

    例外は: 皮膚の基底細胞がん、子宮頸部の浸潤前がん、T1a または T1b 前立腺がん、または表在性膀胱腫瘍 [Ta、Tis および T1]

19. -治験薬または賦形剤IMM-101のいずれかに対する過敏症の病歴
20. マイコバクテリア製品に対するアレルギー反応の病歴
21. -免疫抑制療法またはその他の主要な免疫抑制療法を必要とする以前の同種幹細胞または固形臓器移植
22. 重度の治癒しない傷、潰瘍または骨の一部
23. -出血素因または凝固障害の証拠
24. -出血の原因が切除された腫瘍でない限り、治療開始前の4週間以内の大きな消化管出血
25. -原発腫瘍切除以外の主要な外科的処置、開腹生検を除く、無作為化前28日以内の重大な外傷、または化学療法投与のための中心静脈ライン留置の手術を除く研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測
26. 試験で適用された薬剤のいずれかに干渉することが知られている薬剤
27. -妊娠中または授乳中の女性被験者;プロトコルに記載されている避妊の効果的な方法を採用していない、生殖能力のある男性または女性の患者 (年間 1% 未満の失敗率、プロトコルのセクション 7.1.3 を参照)。 出産の可能性のある女性は、妊娠検査で陰性でなければなりません
28. -治験責任医師の意見では、研究治療の評価を妨げるか、患者の安全性または研究結果に影響を与える状態または併存疾患
29. -治療開始前の28日以内の治験薬による別の臨床研究への参加、または以前に使用された治験薬の7半減期のいずれか長い方
30. -裁判所の命令または当局によって投獄された、または非自発的に施設に収容された患者（AMG § 40、Abs。1 No. 4）
31. 治験依頼者または治験責任医師に依存している可能性のある患者