Atezolizumab s/bez IMM-101 u pacientů s MSI-h/MMR-D stadium III kolorektálního karcinomu, kteří nejsou vhodní pro oxaliplatinu (ANTONIO)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas včetně účasti na translačním výzkumu a jakékoli místně požadované povolení (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
3. Histologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta
4. Pro hlavní studii: Patologické stadium III onemocnění Pro perioperační dílčí studii: Klinické stadium III onemocnění
5. Pro hlavní studii: R0-resekovaný primární nádor Pro perioperační dílčí studii: Resekovatelný primární nádor; Předpokládá se resekce R0 (pacienti s resekcí R1 mohou zůstat ve studii.)
6. Nádor je MSI-vysoký (MSI-H) nebo MMR-deficientní (dMMR) Pro hlavní studii: hodnoceno z biopsie nebo z resekované nádorové tkáně Pro perioperační dílčí studii: hodnoceno z biopsie
7. Stav ECOG 0-2

8. Nevhodné pro adjuvantní chemoterapii na bázi oxaliplatiny nebo pacient odmítá adjuvantní chemoterapii na bázi oxaliplatiny. Kritéria nezpůsobilosti oxaliplatiny jsou:

   • Věk ≥70
   • Periferní senzorická neuropatie > stupeň 1
   • Prodloužení QT intervalu nebo souběžná léčba léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
   • Porucha funkce ledvin (glomerulární filtrace < 60 ml/min)
   • Suboptimálně kontrolovaný diabetes mellitus (HbA1C>6,5 %) s rizikem zhoršení po kortikoidní premedikaci chemoterapie na bázi oxaliplatiny

9. Adekvátní krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin – opakované vyšetření lze podstoupit jednou v případě počátečních výsledků blízko mezní hodnoty

   • Počet bílých krvinek ≥ 3,5 x 106/ml
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (krevní transfuze > 2 týdny před testováním je povolena)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN a vypočtená glomerulární filtrace ≥ 30 ml za minutu
10. Pacienti, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci, musí mít INR < 1,5 ULN a PTT < 1,5 ULN během 7 dnů před randomizací. Použití plné dávky antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo PTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu v ústavu) a pacient byl v době randomizace na stabilní dávce antikoagulancií po dobu alespoň tří týdnů
11. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
12. U pacientek ve fertilním věku a mužů s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [<1 % ročně] při užívání důsledně a správně) a pokračovat v jeho užívání až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Těžká infekce během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii, známému aktivnímu plicnímu onemocnění s hypoxií nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci (bakteriální, virové nebo plísňové) vyžadující systémovou léčbu během 4 týdnů před randomizací. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

   Pacienti s pozitivním výsledkem testu na SARS-CoV2 by měli být léčeni podle místních institucionálních směrnic.

2. Pro hlavní studii: Vzdálené metastázy nebo reziduální onemocnění Pro perioperační dílčí studii: Vzdálené metastázy nebo makroskopické reziduální onemocnění (stav R2 resekce)
3. Neoadjuvantní radioterapie nebo radiochemoterapie (zařazení pacientů s rakovinou rekta bez předchozí radio- nebo radiochemoterapie je povoleno); předchozí neoadjuvantní radiochemoterapie (RCT) nebo radioterapie (RT) pro karcinom rekta je povolena, pokud je >5 let a sekundární kolorektální karcinom
4. Předchozí adjuvantní chemoterapie u kolorektálního karcinomu; povoleno, pokud >5 let a sekundární kolorektální karcinom
5. Předchozí léčba atezolizumabem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem kontrolních bodů (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Před vystavením IMM-101.
7. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby s následujícími výjimkami: Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí. Inhalační kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo bronchiální astma, doplňkové mineralokortikosteroidy nebo nízké dávky kortikosteroidů pro adrenální kortikální insuficienci jsou povoleny
8. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (vč. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie) 6 měsíců před zařazením.
9. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
10. Známá přecitlivělost na produkty CHO buněk nebo jakoukoli složku lékové formy atezolizumabu.
11. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Pokud je podezření na některé z těchto plicních onemocnění na základě pacientovy anamnézy nebo integrovaného vyhodnocení klinických a radiologických záznamů, měla by být provedena další spirometrie.
12. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Do studie jsou vhodní pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu s následným negativním testem HBV DNA. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní celkový test HBcAb. Pacienti jsou také způsobilí, pokud HBV DNA < 500 IU/ml získaná během 28 dnů před zahájením studie a léčba anti-HBV (podle místní standardní péče, např. entekavir) po dobu minimálně 14 dnů před vstupem do studie a ochotu pokračovat v léčbě po dobu trvání studie.
13. Antivirová terapie proti HCV během studie (ale povolená před zkouškou)

14. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV). Výjimečně mohou být zahrnuti pacienti se známými HIV+, pokud mají:

    • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
    • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
    • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na PCR
15. a) Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. b) Léčba jakoukoli vakcínou během screeningu a prvního cyklu léčby.
16. Aktivní tuberkulóza (jak je vyloučeno klinickým vyšetřením včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, rentgenového nálezu na základním CT/MRI hrudníku/břicha/pánve; pokud je podezření na aktivní tuberkulózu, mělo by být provedeno vyšetření na tuberkulózu podle místní standardní péče).

17. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza. Platí následující výjimky:

    • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitně zprostředkovanou hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
    • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (tj. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

18. Předchozí (< 3 roky) nebo souběžná malignita, která buď progreduje, nebo vyžaduje aktivní léčbu.

    Výjimkou jsou: bazocelulární karcinom kůže, preinvazivní karcinom děložního čípku, karcinom prostaty T1a nebo T1b nebo povrchový nádor močového měchýře [Ta, Tis a T1]

19. Anamnéza přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli pomocnou látku IMM-101
20. Anamnéza alergické reakce na jakýkoli mykobakteriální produkt
21. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů vyžadující imunosupresivní léčbu nebo jinou významnou imunosupresivní léčbu
22. Těžké nehojící se rány, vředy nebo frakce kostí
23. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
24. Velké gastrointestinální krvácení během 4 týdnů před zahájením léčby, pokud příčinou krvácení nebyl resekovaný nádor
25. Velké chirurgické zákroky jiné než primární resekce nádoru, s výjimkou otevřené biopsie, ani významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie s výjimkou chirurgického zákroku centrálního zavedení intravenózní linky pro podávání chemoterapie
26. Léky, o kterých je známo, že interferují s některým z činidel použitých ve studii
27. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu (míra selhání méně než 1 % za rok, viz část protokolu 7.1.3). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test
28. Jakýkoli stav nebo komorbidita, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení studijní léčby nebo ovlivnila bezpečnost pacienta nebo výsledky studie
29. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným lékem během 28 dnů před zahájením léčby nebo 7 poločasů dříve užívaných zkušebních léků, podle toho, co je delší
30. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
31. Dotčené osoby, které mohou být závislé na zadavateli nebo zkoušejícím