Атезолизумаб с IMM-101 или без него у пациентов с колоректальным раком III стадии MSI-h/MMR-D, которым не подходит оксалиплатин (ANTONIO)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, включая участие в трансляционных исследованиях и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Мужчина или женщина ≥ 18 лет
3. Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки
4. Для основного исследования: Патологическая стадия заболевания III Для периоперационного подисследования: Клиническая стадия заболевания III
5. Для основного исследования: R0-резецированная первичная опухоль Для периоперационного вспомогательного исследования: операбельная первичная опухоль; Ожидается резекция R0 (пациенты с резекцией R1 могут оставаться в исследовании).
6. Опухоль с высоким уровнем MSI (MSI-H) или дефицитом MMR (dMMR) Для основного исследования: оценка по данным биопсии или резецированной опухолевой ткани Для периоперационного вспомогательного исследования: оценка по данным биопсии
7. Состояние ECOG 0–2

8. Не подходит для адъювантной химиотерапии на основе оксалиплатина или отказ пациента от адъювантной химиотерапии на основе оксалиплатина. Критериями неприемлемости оксалиплатина являются:

   • Возраст ≥70 лет
   • Периферическая сенсорная невропатия > 1 степени
   • Удлинение интервала QT или одновременное лечение препаратами, удлиняющими интервал QT.
   • Почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <60 мл в минуту)
   • Субоптимальный контролируемый сахарный диабет (HbA1C>6,5%) с риском обострения при премедикации кортикостероидами для химиотерапии на основе оксалиплатина

9. Адекватный анализ крови, ферменты печени и функция почек — повторное тестирование может быть проведено один раз, если первоначальные результаты близки к пороговому значению.

   • Количество лейкоцитов ≥ 3,5 x 106/мл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (разрешено переливание крови > 2 недель до тестирования)
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения и расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 30 мл в минуту
10. Пациенты, не получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны иметь МНО < 1,5 ВГН и ЧТВ < 1,5 ВГН в течение 7 дней до рандомизации. Использование полных доз антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту в учреждении) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее трех недель на момент рандомизации.
11. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
12. Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной контрацепции (т. постоянно и правильно) и продолжать его использование в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемию, известное активное заболевание легких с гипоксией или тяжелую пневмонию или любую активную инфекцию (бактериальную, вирусную или грибковую), требующую системной терапии в течение 4 недель до рандомизации. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

   Пациентов с положительным результатом теста на SARS-CoV2 следует лечить в соответствии с местными руководящими принципами учреждения.

2. Для основного исследования: отдаленные метастазы или резидуальное заболевание Для периоперационного вспомогательного исследования: отдаленные метастазы или макроскопическое остаточное заболевание (статус резекции R2)
3. Неоадъювантная лучевая терапия или радиохимиотерапия (допускается набор больных раком прямой кишки без предшествующей радио- или радиохимиотерапии); предшествующая неоадъювантная радиохимиотерапия (РХТ) или лучевая терапия (ЛТ) рака прямой кишки разрешена, если >5 лет и вторичный колоректальный рак
4. Предварительная адъювантная химиотерапия колоректального рака; разрешено, если >5 лет и вторичный колоректальный рак
5. Предшествующее лечение атезолизумабом или любым другим ингибитором контрольных точек (анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4)
6. Предварительное воздействие IMM-101.
7. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения , за следующими исключениями: пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократно импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие. Разрешены ингаляционные кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или бронхиальной астме, дополнительные минералокортикостероиды или низкие дозы кортикостероидов при надпочечниково-кортикальной недостаточности.
8. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (в т. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия) за 6 месяцев до включения в исследование.
9. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки.
10. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам CHO или любому компоненту препарата атезолизумаба.
11. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. При подозрении на какое-либо из этих заболеваний легких на основании анамнеза или комплексной оценки клинических и рентгенологических данных следует провести дополнительную спирометрию.
12. Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ, определяемой как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на общее ядро ​​антител к гепатиту В (HBcAb) при скрининге с последующим отрицательным тестом на ДНК ВГВ, имеют право на участие в исследовании. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HBcAb. Пациенты также имеют право на участие, если ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл, полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, И лечение против ВГВ (в соответствии с местными стандартами лечения, например, энтекавиром) в течение как минимум 14 дней до включения в исследование и готовность продолжать лечение на протяжении всего исследования.
13. Противовирусная терапия ВГС во время исследования (но разрешена до начала исследования)

14. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В качестве исключения могут быть включены известные ВИЧ-положительные пациенты, если у них есть:

    • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
    • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
    • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе ПЦР
15. а) Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или прогнозирование потребности в такой вакцине во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. б) Лечение любой вакциной во время скрининга и первого цикла лечения.
16. Активный туберкулез (исключаемый клинической оценкой, включая анамнез, физикальное обследование, рентгенографические данные исходной КТ/МРТ грудной клетки/брюшной полости/таза; при подозрении на активный туберкулез следует провести тестирование на туберкулез в соответствии с местными стандартами медицинской помощи).

17. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз. Применяются следующие исключения:

    • Пациенты с аутоиммунно-опосредованным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (т. е. пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
    • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими препаратами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

18. Предшествующее (<3 лет) или сопутствующее злокачественное новообразование, которое либо прогрессирует, либо требует активного лечения.

    Исключениями являются: базально-клеточный рак кожи, преинвазивный рак шейки матки, карцинома предстательной железы T1a или T1b или поверхностная опухоль мочевого пузыря [Ta, Tis и T1].

19. История гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов или любому вспомогательному веществу IMM-101.
20. Аллергическая реакция на любой микобактериальный продукт в анамнезе.
21. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов, требующая иммуносупрессивной терапии или другой серьезной иммуносупрессивной терапии
22. Тяжелые незаживающие раны, язвы или фрагменты костей
23. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
24. Большое желудочно-кишечное кровотечение в течение 4 недель до начала лечения, если причиной кровотечения не была резецированная опухоль.
25. Серьезные хирургические вмешательства, кроме резекции первичной опухоли, за исключением открытой биопсии, ни значительного травматического повреждения в течение 28 дней до рандомизации, либо предполагаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, за исключением операции по установке центрального внутривенного катетера для введения химиотерапии.
26. Лекарства, которые, как известно, взаимодействуют с любым из агентов, применяемых в исследовании
27. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью; пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, как указано в протоколе (частота неудач менее 1% в год, см. раздел 7.1.3 протокола). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность.
28. Любое состояние или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или повлиять на безопасность пациента или результаты исследования.
29. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым препаратом в течение 28 дней до начала лечения или 7 периодов полувыведения ранее использовавшегося исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше
30. Пациент, который был заключен под стражу или принудительно помещен в лечебное учреждение по решению суда или властей (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
31. Затронутые лица, которые могут зависеть от спонсора или исследователя