在不适合奥沙利铂的 MSI-h/MMR-D III 期结直肠癌患者中使用 Atezolizumab 联合/不联合 IMM-101 (ANTONIO)

纳入标准：

1. 书面知情同意书，包括参与转化研究和在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的任何当地要求的授权（欧盟的欧盟数据隐私指令）
2. ≥ 18 岁的男性或女性
3. 经组织学证实的结肠或直肠腺癌
4. 对于主要研究：病理 III 期疾病 对于围手术期子研究：临床 III 期疾病
5. 对于主要研究：R0 切除原发肿瘤 对于围手术期子研究：可切除原发肿瘤；预计会进行 R0 切除（R1 切除的患者可以继续研究。）
6. 肿瘤是 MSI-high (MSI-H) 或 MMR-deficient (dMMR) 对于主要研究：通过活检或切除的肿瘤组织进行评估 对于围手术期子研究：通过活检进行评估
7. ECOG 状态 0 - 2

8. 不适合基于奥沙利铂的辅助化疗或患者拒绝基于奥沙利铂的辅助化疗。 奥沙利铂不合格标准是：

   • 年龄≥70
   • 周围感觉神经病变 > 1 级
   • QT 间期延长或与已知可延长 QT 间期的药物联合用药
   • 肾功能损害（肾小球滤过率<60ml/min）
   • 糖尿病控制不佳 (HbA1C>6.5%)，在基于奥沙利铂的化疗中使用皮质激素前用药有加重风险

9. 足够的血细胞计数、肝酶和肾功能 - 如果初始结果接近截止值，可以重新测试一次

   • 白细胞计数 ≥ 3.5 x 106/mL
   • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm3）
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（输血时间 > 2 周后才允许检测）
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限
   • 血清肌酐 ≤ 1.5 x 机构 ULN 和计算的肾小球滤过率 ≥ 30 mL/分钟
10. 未接受治疗性抗凝治疗的患者在随机分组前 7 天内必须有 INR < 1.5 ULN 和 PTT < 1.5 ULN。 允许使用全剂量抗凝剂，只要 INR 或 PTT 在治疗范围内（根据机构的医疗标准），并且患者在随机分组时已服用稳定剂量的抗凝剂至少三周
11. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
12. 对于有生育潜力的女性患者和有生育潜力伴侣的男性患者，同意（由患者和/或伴侣）使用高效避孕措施（即，使用时失败率较低[每年<1%]的避孕措施始终如一和正确地）并在最后一次研究药物给药后继续使用长达 6 个月。

排除标准：

1. 随机分组前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症、已知活动性肺部疾病伴缺氧，或严重肺炎或任何活动性感染（细菌、病毒或真菌）需要在 4 周内进行全身治疗随机分组前几周。 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。

   SARS-CoV2 检测结果呈阳性的患者应按照当地机构指南进行管理。

2. 对于主要研究：远处转移或残留病灶 对于围手术期子研究：远处转移或宏观残留病灶（R2 切除状态）
3. 新辅助放疗或放化疗（允许入组未接受放疗或放化疗的直肠癌患者）；如果 >5 岁和继发性结直肠癌，则允许对直肠癌进行既往新辅助放化疗 (RCT) 或放疗 (RT)
4. 结直肠癌的先前辅助化疗；如果 >5 岁且继发性结直肠癌，则允许
5. 先前使用阿替利珠单抗或任何其他检查点抑制剂（抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4）治疗
6. 之前接触过 IMM-101。
7. 治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗，但以下情况除外：接受急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者符合条件。 允许吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病或支气管哮喘，补充矿物皮质类固醇或低剂量皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全
8. 有临床意义的心血管疾病（包括 心肌梗死、不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭、严重不受控制的心律失常）入组前 6 个月。
9. 对嵌合抗体、人抗体或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
10. 已知对 CHO 细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏。
11. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 如果根据患者的病史或临床和放射学记录的综合评估怀疑有任何这些肺部疾病，则应进行额外的肺活量测定。
12. 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性），定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性。 既往或已解决 HBV 感染的患者（定义为 HBsAg 检测阴性，筛查时总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阳性，随后 HBV DNA 检测呈阴性）符合本研究的条件。 仅对总 HBcAb 检测呈阳性的患者进行 HBV DNA 检测。 如果在开始研究治疗前 28 天内获得的 HBV DNA < 500 IU/mL，并且在研究开始前至少 14 天进行抗 HBV 治疗（根据当地护理标准；例如，恩替卡韦），则患者也符合资格，并且愿意在研究期间继续治疗。
13. 试验期间针对 HCV 的抗病毒治疗（但在试验前允许）

14. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性。 作为例外，如果已知的 HIV+ 患者有以下情况，则可以包括在内：

    • 高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的稳定方案
    • 不需要同时使用抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
    • CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且在基于 PCR 的标准测试中检测不到 HIV 病毒载量
15. a) 在研究治疗的第一剂之前 4 周内使用减毒活疫苗进行治疗，或在研究治疗期间或研究治疗的最后一剂后 5 个月内预期需要此类疫苗。 b) 在筛选和第一个治疗周期期间使用任何疫苗进行治疗。
16. 活动性结核病（通过临床评估排除，包括病史、体格检查、胸部/腹部/骨盆的基线 CT/MRI 影像学检查结果；如果怀疑活动性结核病，应按照当地护理标准进行结核病检测）。

17. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征, 或多发性硬化症。 以下例外情况适用：

    • 有自身免疫介导的甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
    • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
    • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（即排除银屑病关节炎患者）只要满足以下所有条件，就有资格参加研究：
    • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重

18. 先前（<3 年）或并发的恶性肿瘤进展或需要积极治疗。

    例外情况是：皮肤基底细胞癌、宫颈浸润前癌、T1a 或 T1b 前列腺癌或浅表性膀胱肿瘤 [Ta、Tis 和 T1]

19. 对任何研究药物或任何赋形剂 IMM-101 过敏史
20. 对任何分枝杆菌产品有过敏反应史
21. 需要免疫抑制治疗或其他主要免疫抑制治疗的既往异体干细胞或实体器官移植
22. 严重的不愈合伤口、溃疡或碎骨
23. 出血素质或凝血病的证据
24. 治疗开始前 4 周内出现严重胃肠道出血，除非出血原因是切除的肿瘤
25. 除原发性肿瘤切除外的主要外科手术，开放式活检除外，随机化前 28 天内无重大外伤，或预期在研究过程中需要进行主要外科手术，但中央静脉导管放置手术除外
26. 已知会干扰试验中应用的任何药物的药物
27. 怀孕或哺乳的女性受试者；未采用方案中列出的有效节育方法的具有生育潜力的男性或女性患者（每年失败率低于 1%，参见方案第 7.1.3 节）。 有生育能力的女性妊娠试验必须呈阴性
28. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或影响患者安全或研究结果的任何情况或合并症
29. 在治疗开始前 28 天内或之前使用的试验药物的 7 个半衰期内参加另一项临床研究，以较长者为准
30. 被法院命令或当局监禁或非自愿收容的患者 (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
31. 可能依赖申办者或研究者的受影响者