Atezolizumab con/sin IMM-101 en pacientes con cáncer colorrectal en estadio III MSI-h/MMR-D no elegibles para oxaliplatino (ANTONIO)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito, incluida la participación en investigación traslacional y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección
2. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad
3. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente
4. Para el estudio principal: enfermedad en estadio patológico III Para el subestudio perioperatorio: enfermedad en estadio clínico III
5. Para el estudio principal: tumor primario resecado R0 Para el subestudio perioperatorio: tumor primario resecable; Resección R0 anticipada (los pacientes con resección R1 pueden permanecer en el estudio).
6. El tumor es MSI alto (MSI-H) o MMR deficiente (dMMR) Para el estudio principal: evaluado a partir de biopsia o de tejido tumoral resecado Para el subestudio perioperatorio: evaluado a partir de biopsia
7. Estado ECOG 0 - 2

8. No elegible para quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino o rechazo del paciente de quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino. Los criterios de inelegibilidad de oxaliplatino son:

   • Edad ≥70
   • Neuropatía sensorial periférica > grado 1
   • Prolongación del intervalo QT o medicación concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT
   • Insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular <60ml por min)
   • Diabetes mellitus controlada subóptima (HbA1C>6,5%) con riesgo de agravamiento con premedicación con corticoides para quimioterapia basada en oxaliplatino

9. Recuento sanguíneo, enzimas hepáticas y función renal adecuados: se puede volver a realizar la prueba una vez en caso de que los resultados iniciales estén cerca del límite

   • Recuento de glóbulos blancos ≥ 3,5 x 106/mL
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusión de sangre > 2 semanas antes de que se permita la prueba)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN institucional y una tasa de filtración glomerular calculada ≥ 30 ml por minuto
10. Los pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica deben tener un INR < 1,5 ULN y un PTT < 1,5 ULN dentro de los 7 días previos a la aleatorización. Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes siempre que el INR o el PTT estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos tres semanas en el momento de la aleatorización.
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
12. Para pacientes mujeres en edad fértil y pacientes hombres con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, uno que resulte en una tasa de fracaso baja [<1% por año] cuando se usa consistente y correctamente) y continuar su uso hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluida, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia, enfermedad pulmonar activa conocida con hipoxia o neumonía grave o cualquier infección activa (bacteriana, viral o fúngica) que requiera tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

   Los pacientes con resultado positivo en la prueba de SARS-CoV2 deben manejarse según las pautas institucionales locales.

2. Para el estudio principal: metástasis a distancia o enfermedad residual Para el subestudio perioperatorio: metástasis a distancia o enfermedad residual macroscópica (estado de resección R2)
3. Radioterapia o radioquimioterapia neoadyuvante (se permite la inscripción de pacientes con cáncer de recto sin radio o radioquimioterapia previa); Se permite radioquimioterapia (RCT) o radioterapia (RT) neoadyuvante previa para el cáncer de recto si > 5 años y cáncer colorrectal secundario
4. Quimioterapia adyuvante previa para el cáncer colorrectal; permitido si >5 años y cáncer colorrectal secundario
5. Tratamiento previo con atezolizumab o cualquier otro inhibidor de puntos de control (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Exposición previa a IMM-101.
7. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio , con las siguientes excepciones: Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al medio de contraste) son elegibles. Se permiten los corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma bronquial, los mineralocorticosteroides suplementarios o las dosis bajas de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal.
8. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incl. infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) 6 meses antes de la inscripción.
9. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.
10. Hipersensibilidad conocida a los productos de células CHO o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
11. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección. Si se sospecha alguna de estas enfermedades pulmonares con base en el historial del paciente o la evaluación integrada de los registros clínicos y radiológicos, se debe realizar una espirometría adicional.
12. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total positiva en la selección, seguida de una prueba de ADN del VHB negativa, son elegibles para el estudio. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva. Los pacientes también son elegibles si se obtuvo ADN del VHB < 500 UI/mL dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, Y tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir) durante un mínimo de 14 días antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio.
13. Terapia antiviral contra el VHC durante el ensayo (pero permitida antes del ensayo)

14. Prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva. Como excepción, se pueden incluir pacientes VIH+ conocidos si tienen:

    • Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
    • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
    • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en PCR
15. a) Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. b) Tratamiento con alguna vacuna durante el cribado y el primer ciclo de tratamiento.
16. Tuberculosis activa (según se descartó mediante una evaluación clínica que incluye antecedentes médicos, examen físico, hallazgos radiográficos en la TC/RM de tórax/abdomen/pelvis basales; si se sospecha tuberculosis activa, se deben realizar pruebas de tuberculosis según el estándar de atención local).

17. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple. Se aplican las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (es decir, se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
    • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

18. Neoplasia maligna previa (<3 años) o concurrente que progresa o requiere tratamiento activo.

    Las excepciones son: cáncer de células basales de la piel, cáncer preinvasivo del cuello uterino, carcinoma de próstata T1a o T1b o tumor superficial de la vejiga urinaria [Ta, Tis y T1]

19. Antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a algún excipiente IMM-101
20. Antecedentes de reacción alérgica a cualquier producto micobacteriano.
21. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos que requiere terapia inmunosupresora u otra terapia inmunosupresora importante
22. Heridas severas que no cicatrizan, úlceras o fracciones óseas
23. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
24. Sangrado gastrointestinal mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento, a menos que la causa del sangrado haya sido el tumor resecado
25. Procedimientos quirúrgicos mayores que no sean la resección del tumor primario, excepto la biopsia abierta, ni una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, o la anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio, excepto la cirugía de colocación de una vía intravenosa central para la administración de quimioterapia.
26. Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
27. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando; Pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método anticonceptivo efectivo como se indica en el protocolo (tasa de falla de menos del 1 % por año, consulte la sección 7.1.3 del protocolo). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa
28. Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o afectar la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
29. Participación en otro estudio clínico con un fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento o 7 semividas del fármaco de prueba utilizado anteriormente, lo que sea más largo
30. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
31. Personas afectadas que puedan depender del promotor o del investigador