Atezolizumab con/senza IMM-101 in pazienti con carcinoma del colon-retto in stadio III MSI-h/MMR-D non idonei per oxaliplatino (ANTONIO)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto inclusa la partecipazione alla ricerca traslazionale e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età
3. Adenocarcinoma istologicamente confermato del colon o del retto
4. Per lo studio principale: Malattia in stadio patologico III Per il sottostudio perioperatorio: Malattia in stadio clinico III
5. Per lo studio principale: tumore primario resecato R0 Per il sottostudio perioperatorio: tumore primario resecabile; Resezione R0 anticipata (i pazienti con resezione R1 possono rimanere nello studio).
6. Il tumore è MSI-alto (MSI-H) o MMR-deficiente (dMMR) Per lo studio principale: valutato dalla biopsia o dal tessuto tumorale asportato Per il sottostudio perioperatorio: valutato dalla biopsia
7. Stato ECOG 0 - 2

8. Non idoneo alla chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino o rifiuto del paziente della chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino. I criteri di inammissibilità all'oxaliplatino sono:

   • Età ≥70
   • Neuropatia sensoriale periferica > grado 1
   • Prolungamento dell'intervallo QT o co-medicazione con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT
   • Compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare <60 ml al minuto)
   • Diabete mellito subottimale controllato (HbA1C>6,5%) con rischio di peggioramento dopo premedicazione con corticoidi per chemioterapia a base di oxaliplatino

9. Emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale adeguati: è possibile ripetere il test una volta in caso di risultati iniziali prossimi al cutoff

   • Conta dei globuli bianchi ≥ 3,5 x 106/mL
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (trasfusione di sangue > 2 settimane prima che il test sia consentito)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale e velocità di filtrazione glomerulare calcolata ≥ 30 ml al minuto
10. I pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici devono avere un INR < 1,5 ULN e PTT < 1,5 ULN entro 7 giorni prima della randomizzazione. L'uso di anticoagulanti a dose piena è consentito purché l'INR o il PTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto) e il paziente abbia ricevuto una dose stabile di anticoagulanti per almeno tre settimane al momento della randomizzazione
11. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
12. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e per i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una contraccezione altamente efficace (ovvero, una che si traduca in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] quando utilizzata in modo coerente e corretto) e di continuare il suo utilizzo fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, inclusa, ma non limitata a, ricovero per complicanze dell'infezione, batteriemia, malattia polmonare attiva nota con ipossia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva (batterica, virale o fungina) che richieda una terapia sistemica entro 4 settimane settimane prima della randomizzazione. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.

   I pazienti con risultato positivo del test per SARS-CoV2 devono essere gestiti secondo le linee guida istituzionali locali.

2. Per lo studio principale: metastasi a distanza o malattia residua Per il sottostudio perioperatorio: metastasi a distanza o malattia residua macroscopica (stato di resezione R2)
3. Radioterapia neoadiuvante o radiochemioterapia (è consentito l'arruolamento di pazienti con cancro del retto senza precedente radio o radiochemioterapia); è consentita una precedente radio-chemioterapia (RCT) o radioterapia (RT) neoadiuvante per il cancro del retto se >5 anni e cancro del colon-retto secondario
4. Precedente chemioterapia adiuvante per il cancro del colon-retto; consentito se > 5 anni e carcinoma colorettale secondario
5. Precedente trattamento con atezolizumab o qualsiasi altro inibitore del checkpoint (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Precedente esposizione a IMM-101.
7. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio , con le seguenti eccezioni: sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad es. 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto). Sono consentiti corticosteroidi inalatori per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma bronchiale, mineralcorticosteroidi supplementari o corticosteroidi a basso dosaggio per insufficienza surrenale-corticale
8. Malattie cardiovascolari clinicamente significative (incl. infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, grave aritmia cardiaca incontrollata) 6 mesi prima dell'arruolamento.
9. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati o proteine ​​di fusione.
10. Ipersensibilità nota ai prodotti cellulari CHO o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
11. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. Se si sospetta una qualsiasi di queste malattie polmonari sulla base della storia del paziente o della valutazione integrata delle cartelle cliniche e radiologiche, deve essere eseguita un'ulteriore spirometria.
12. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test degli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAb) positivo allo screening seguito da un test del DNA dell'HBV negativo, sono eleggibili per lo studio. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo. I pazienti sono eleggibili anche se HBV DNA < 500 UI/mL ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio E trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale; ad esempio, entecavir) per un minimo di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio.
13. Terapia antivirale contro l'HCV durante lo studio (ma consentita prima dello studio)

14. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). In via eccezionale, i pazienti HIV+ noti possono essere inclusi se presentano:

    • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
    • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
    • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile nei test standard basati su PCR
15. a) Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. b) Trattamento con qualsiasi vaccino durante lo screening e il primo ciclo di trattamento.
16. Tubercolosi attiva (come escluso dalla valutazione clinica che includa anamnesi, esame fisico, risultati radiografici alla TC/MRI basale di torace/addome/bacino; se si sospetta tubercolosi attiva, il test della tubercolosi deve essere eseguito secondo lo standard di cura locale).

17. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla. Si applicano le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune-mediato che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ovvero, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

18. Tumore maligno precedente (<3 anni) o concomitante che progredisce o richiede un trattamento attivo.

    Le eccezioni sono: carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma pre-invasivo della cervice, carcinoma prostatico T1a o T1b o tumore superficiale della vescica urinaria [Ta, Tis e T1]

19. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o qualsiasi eccipiente IMM-101
20. Storia di reazione allergica a qualsiasi prodotto micobatterico
21. - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi che richieda una terapia immunosoppressiva o un'altra importante terapia immunosoppressiva
22. Gravi ferite non cicatrizzanti, ulcere o frazioni ossee
23. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
24. Sanguinamento gastrointestinale maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento, a meno che la causa del sanguinamento non fosse il tumore resecato
25. Interventi chirurgici maggiori diversi dalla resezione del tumore primario, ad eccezione della biopsia a cielo aperto, né lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione, o anticipazione della necessità di intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio, ad eccezione dell'intervento chirurgico di posizionamento della linea endovenosa centrale per la somministrazione di chemioterapia
26. Farmaco noto per interferire con uno qualsiasi degli agenti applicati nello studio
27. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento; pazienti maschi o femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite come elencato nel protocollo (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno, vedere la sezione 7.1.3 del protocollo). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo
28. Qualsiasi condizione o comorbidità che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o influirebbe sulla sicurezza del paziente o sui risultati dello studio
29. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento o 7 emivite del farmaco sperimentale utilizzato in precedenza, a seconda di quale sia il più lungo
30. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
31. Persone interessate che potrebbero dipendere dallo sponsor o dallo sperimentatore