Atezolizumab avec/sans IMM-101 chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI-h/MMR-D de stade III non éligibles à l'oxaliplatine (ANTONIO)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit, y compris la participation à la recherche translationnelle et toute autorisation requise localement (directive de l'UE sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenue du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Homme ou femme ≥ 18 ans
3. Adénocarcinome histologiquement confirmé du côlon ou du rectum
4. Pour l'étude principale : Maladie pathologique de stade III Pour la sous-étude périopératoire : Maladie clinique de stade III
5. Pour l'étude principale : Tumeur primaire réséquée en R0 Pour la sous-étude périopératoire : Tumeur primaire résécable ; Résection R0 anticipée (les patients réséqués R1 peuvent rester à l'étude.)
6. La tumeur est MSI élevée (MSI-H) ou déficiente en MMR (dMMR) Pour l'étude principale : évaluée à partir d'une biopsie ou d'un tissu tumoral réséqué Pour la sous-étude périopératoire : évaluée à partir d'une biopsie
7. Statut ECOG 0 - 2

8. Inéligible à la chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine ou refus du patient de la chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine. Les critères d'inéligibilité de l'oxaliplatine sont :

   • Âge ≥70
   • Neuropathie sensorielle périphérique > grade 1
   • Allongement de l'intervalle QT ou co-médication avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
   • Insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire <60 ml par min)
   • Diabète sucré sous-optimal contrôlé (HbA1C> 6,5 %) avec risque d'aggravation lors d'une prémédication corticoïde pour une chimiothérapie à base d'oxaliplatine

9. Numération sanguine, enzymes hépatiques et fonction rénale adéquates - un nouveau test peut être effectué une fois en cas de résultats initiaux proches du seuil

   • Nombre de globules blancs ≥ 3,5 x 106/mL
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusion sanguine > 2 semaines avant que le test ne soit autorisé)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle et débit de filtration glomérulaire calculé ≥ 30 ml par minute
10. Les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique doivent avoir un INR < 1,5 LSN et un PTT < 1,5 LSN dans les 7 jours précédant la randomisation. L'utilisation d'anticoagulants à dose complète est autorisée tant que l'INR ou le PTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins trois semaines au moment de la randomisation
11. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
12. Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (du patient et/ou du partenaire) pour utiliser une contraception hautement efficace (c'est-à-dire qui entraîne un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement) et de poursuivre son utilisation jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Infection grave dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie, une maladie pulmonaire active connue avec hypoxie, ou une pneumonie grave ou toute infection active (bactérienne, virale ou fongique) nécessitant un traitement systémique dans les 4 ans semaines avant la randomisation. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

   Les patients avec un résultat de test positif pour le SRAS-CoV2 doivent être pris en charge conformément aux directives institutionnelles locales.

2. Pour l'étude principale : Métastases à distance ou maladie résiduelle Pour la sous-étude périopératoire : Métastases à distance ou maladie résiduelle macroscopique (statut de résection R2)
3. Radiothérapie ou radio-chimiothérapie néoadjuvante (l'inscription de patients atteints d'un cancer du rectum sans radio- ou radio-chimiothérapie préalable est autorisée) ; la radio-chimiothérapie (RCT) ou la radiothérapie (RT) néoadjuvante antérieure pour le cancer rectal est autorisée si > 5 ans et cancer colorectal secondaire
4. Antécédents de chimiothérapie adjuvante pour cancer colorectal ; autorisé si > 5 ans et cancer colorectal secondaire
5. Traitement antérieur par atezolizumab ou tout autre inhibiteur de point de contrôle (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Exposition antérieure à IMM-101.
7. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude , avec les exceptions suivantes : les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique à faible dose ou une dose ponctuelle unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles. Les corticostéroïdes inhalés pour la bronchopneumopathie chronique obstructive ou l'asthme bronchique, les suppléments minéralo-corticostéroïdes ou les corticostéroïdes à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés
8. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (incl. infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave non contrôlée) 6 mois avant l'inscription.
9. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion.
10. Hypersensibilité connue aux produits cellulaires CHO ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
11. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Si l'une de ces maladies pulmonaires est suspectée sur la base des antécédents du patient ou de l'évaluation intégrée des dossiers cliniques et radiologiques, une spirométrie supplémentaire doit être effectuée.
12. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total (HBcAb) positif lors du dépistage suivi d'un test ADN du VHB négatif, sont éligibles pour l'étude. Le test ADN VHB ne sera effectué que pour les patients qui ont un test HBcAb total positif. Les patients sont également éligibles si l'ADN du VHB < 500 UI/mL a été obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude, ET un traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) pendant au moins 14 jours avant l'entrée à l'étude et volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude.
13. Traitement antiviral contre le VHC pendant l'essai (mais autorisé avant l'essai)

14. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Exceptionnellement, les patients séropositifs connus peuvent être inclus s'ils ont :

    • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
    • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
    • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la PCR
15. a) Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude. b) Traitement avec n'importe quel vaccin pendant le dépistage et le premier cycle de traitement.
16. Tuberculose active (exclue par l'évaluation clinique, y compris les antécédents médicaux, l'examen physique, les résultats radiographiques sur la tomodensitométrie/IRM de base du thorax/abdomen/pelvis ; si une tuberculose active est suspectée, un test de dépistage de la tuberculose doit être effectué conformément aux normes de soins locales).

17. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques. Les exceptions suivantes s'appliquent :

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie à médiation auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (c'est-à-dire que les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
    • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à haute puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois

18. Malignité antérieure (<3 ans) ou concomitante qui progresse ou nécessite un traitement actif.

    Les exceptions sont : cancer basocellulaire de la peau, cancer pré-invasif du col de l'utérus, cancer de la prostate T1a ou T1b ou tumeur superficielle de la vessie [Ta, Tis et T1]

19. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à tout excipient IMM-101
20. Antécédents de réaction allergique à tout produit mycobactérien
21. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides nécessitant un traitement immunosuppresseur ou un autre traitement immunosuppresseur majeur
22. Plaies, ulcères ou fractions osseuses graves ne cicatrisant pas
23. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
24. Saignement gastro-intestinal majeur dans les 4 semaines précédant le début du traitement, sauf si la cause du saignement était la tumeur réséquée
25. Interventions chirurgicales majeures autres que la résection de la tumeur primaire, à l'exception de la biopsie ouverte, ni lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude, à l'exception de la chirurgie du placement de la ligne intraveineuse centrale pour l'administration de la chimiothérapie
26. Médicament connu pour interférer avec l'un des agents appliqués dans l'essai
27. Sujets féminins enceintes ou allaitant ; les patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception efficace telle qu'énumérée dans le protocole (taux d'échec inférieur à 1 % par an, voir la section 7.1.3 du protocole). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif
28. Toute affection ou comorbidité qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement à l'étude ou affecterait la sécurité du patient ou les résultats de l'étude
29. Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement ou 7 demi-vies d'un médicament d'essai précédemment utilisé, selon la plus longue
30. Patient incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités (AMG § 40, Abs. 1 n° 4)
31. Personnes concernées pouvant dépendre du promoteur ou de l'investigateur