Atezolizumab z/bez IMM-101 u pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium III MSI-h/MMR-D, którzy nie kwalifikują się do oksaliplatyny (ANTONIO)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda, w tym udział w badaniach translacyjnych i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat
3. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy
4. Dla badania głównego: Patologiczny stopień III choroby. Dla okołooperacyjnego badania cząstkowego: III stopień kliniczny choroby
5. W badaniu głównym: Guz pierwotny z resekcją R0 W badaniu cząstkowym w okresie okołooperacyjnym: Guz pierwotny nadający się do resekcji; Przewidywana resekcja R0 (pacjenci po resekcji R1 mogą kontynuować badanie).
6. Guz ma wysoki wskaźnik MSI (MSI-H) lub niedobór MMR (dMMR) W badaniu głównym: ocena na podstawie biopsji lub wyciętej tkanki guza W badaniu cząstkowym okołooperacyjnym: ocena na podstawie biopsji
7. Stan ECOG 0 - 2

8. Nie kwalifikuje się do chemioterapii adjuwantowej opartej na oksaliplatynie lub odmowa pacjenta na chemioterapię adjuwantową opartą na oksaliplatynie. Kryteria wykluczenia oksaliplatyny to:

   • Wiek ≥70 lat
   • Obwodowa neuropatia czuciowa > stopień 1
   • Wydłużenie odstępu QT lub jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
   • Zaburzenia czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <60 ml na minutę)
   • Suboptymalnie kontrolowana cukrzyca (HbA1C>6,5%) z ryzykiem zaostrzenia po premedykacji kortykoidami w chemioterapii opartej na oksaliplatynie

9. Odpowiednia morfologia krwi, enzymy wątrobowe i czynność nerek - ponowne badanie można wykonać raz w przypadku początkowych wyników bliskich wartości granicznej

   • Liczba białych krwinek ≥ 3,5 x 106/ml
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfuzja krwi > 2 tygodnie przed zezwoleniem na badanie)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x instytucjonalna górna granica normy
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN w placówce i obliczony współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 30 ml na minutę
10. Pacjenci nie otrzymujący terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych muszą mieć INR < 1,5 ULN i PTT < 1,5 ULN w ciągu 7 dni przed randomizacją. Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów jest dozwolone, o ile INR lub PTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym w placówce), a pacjent w momencie randomizacji przyjmuje stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 3 tygodnie
11. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
12. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (tj. takiej, której stosowanie skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń [<1% rocznie] konsekwentnie i prawidłowo) i kontynuować jego stosowanie przez okres do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii, znanej czynnej choroby płuc z niedotlenieniem lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek czynnej infekcji (bakteryjnej, wirusowej lub grzybiczej) wymagającej leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 4 tygodni tygodnie przed randomizacją. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

   Pacjenci z dodatnim wynikiem testu w kierunku SARS-CoV2 powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji.

2. W przypadku badania głównego: przerzuty odległe lub choroba resztkowa W badaniu cząstkowym okołooperacyjnym: przerzuty odległe lub makroskopowa choroba resztkowa (stan resekcji R2)
3. Radioterapia neoadjuwantowa lub radiochemioterapia (dopuszcza się przyjmowanie chorych na raka odbytnicy bez wcześniejszej radioterapii lub radiochemioterapii); dozwolona jest wcześniejsza neoadjuwantowa radiochemioterapia (RCT) lub radioterapia (RT) raka odbytnicy, jeśli >5 lat i wtórny rak jelita grubego
4. Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa w raku jelita grubego; dozwolone, jeśli > 5 lat i wtórny rak jelita grubego
5. Wcześniejsze leczenie atezolizumabem lub jakimkolwiek innym inhibitorem punktu kontrolnego (anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4)
6. Wcześniejsza ekspozycja na IMM-101.
7. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania , z następującymi wyjątkami: Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast). Wziewne kortykosteroidy w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc lub astmie oskrzelowej, mineralokortykosteroidy uzupełniające lub kortykosteroidy w małych dawkach w niewydolności kory nadnerczy są dozwolone
8. Klinicznie istotna choroba układu krążenia (m.in. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca) 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
9. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne, ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
10. Znana nadwrażliwość na produkty komórkowe CHO lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
11. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. W przypadku podejrzenia którejkolwiek z tych chorób płuc na podstawie wywiadu lub zintegrowanej oceny dokumentacji klinicznej i radiologicznej należy wykonać dodatkową spirometrię.
12. Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekła lub ostra), zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na całkowite przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego, a następnie ujemny wynik testu HBV DNA. Test HBV DNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb. Pacjenci kwalifikują się również, jeśli DNA HBV < 500 IU/ml uzyskano w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ORAZ leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnym standardem opieki, np. entekawirem) przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania oraz chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania.
13. Terapia przeciwwirusowa przeciwko HCV podczas badania (ale dozwolona przed badaniem)

14. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV). W drodze wyjątku, znani pacjenci z HIV mogą zostać włączeni, jeśli:

    • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
    • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
    • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na PCR
15. a) Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę podczas leczenia w ramach badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. b) Leczenie jakąkolwiek szczepionką podczas badania przesiewowego i pierwszego cyklu leczenia.
16. Czynna gruźlica (wykluczona na podstawie oceny klinicznej, w tym wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, wyników radiologicznych CT/MRI klatki piersiowej/brzucha/miednicy; jeśli podejrzewa się aktywną gruźlicę, należy wykonać badania w kierunku gruźlicy zgodnie z lokalnymi standardami opieki).

17. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane. Obowiązują następujące wyjątki:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem wyłącznie z objawami dermatologicznymi (tj. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
    • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

18. Wcześniejszy (<3 lat) lub współistniejący nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

    Wyjątek stanowią: rak podstawnokomórkowy skóry, przedinwazyjny rak szyjki macicy, rak gruczołu krokowego T1a lub T1b lub guz powierzchownego pęcherza moczowego [Ta, Tis i T1]

19. Historia nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub jakąkolwiek substancję pomocniczą IMM-101
20. Historia reakcji alergicznej na jakikolwiek produkt mykobakteryjny
21. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego wymagający leczenia immunosupresyjnego lub innego poważnego leczenia immunosupresyjnego
22. Ciężkie niegojące się rany, owrzodzenia lub fragmenty kości
23. Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii
24. Duże krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, chyba że przyczyną krwawienia był wycięty guz
25. Poważne zabiegi chirurgiczne inne niż resekcja guza pierwotnego, z wyjątkiem otwartej biopsji, bez istotnego urazu w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania, z wyjątkiem operacji umieszczenia wkłucia centralnego do podawania chemioterapii
26. Lek, o którym wiadomo, że wchodzi w interakcję z którymkolwiek ze środków zastosowanych w badaniu
27. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji wymienionej w protokole (wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1% rocznie, patrz punkt 7.1.3 protokołu). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego
28. Jakikolwiek stan lub choroba współistniejąca, które w opinii badacza mogłyby zakłócić ocenę badanego leczenia lub wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta lub wyniki badania
29. Udział w innym badaniu klinicznym badanego leku w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub 7 okresów półtrwania wcześniej stosowanego leku badanego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
30. Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub przymusowo umieszczony w zakładzie karnym na mocy nakazu sądowego lub władz (AMG § 40, Abs. 1 nr 4)
31. Osoby dotknięte chorobą, które mogą być zależne od sponsora lub badacza