Atezolizumab met/zonder IMM-101 bij patiënten met MSI-h/MMR-D stadium III colorectale kanker die niet in aanmerking komen voor oxaliplatine (ANTONIO)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming inclusief deelname aan translationeel onderzoek en alle lokaal vereiste toestemming (EU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Man of vrouw ≥ 18 jaar
3. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum
4. Voor het hoofdonderzoek: Pathologische ziekte in stadium III. Voor het perioperatieve subonderzoek: Ziekte in klinisch stadium III
5. Voor het hoofdonderzoek: R0-gereseceerde primaire tumor Voor het perioperatieve subonderzoek: Reseceerbare primaire tumor; R0-resectie verwacht (R1-geresecteerde patiënten kunnen in studie blijven.)
6. Tumor is MSI-hoog (MSI-H) of MMR-deficiënt (dMMR) Voor het hoofdonderzoek: beoordeeld aan de hand van een biopsie of gereseceerd tumorweefsel Voor het perioperatieve subonderzoek: beoordeeld aan de hand van een biopsie
7. ECOG-status 0 - 2

8. Komt niet in aanmerking voor adjuvante chemotherapie op basis van oxaliplatine of weigering van adjuvante chemotherapie op basis van oxaliplatine door de patiënt. Criteria om niet in aanmerking te komen voor oxaliplatine zijn:

   • Leeftijd ≥70
   • Perifere sensorische neuropathie > graad 1
   • Verlenging van het QT-interval of gelijktijdige medicatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
   • Nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml per min)
   • Suboptimaal gecontroleerde diabetes mellitus (HbA1C>6,5%) met het risico op verergering bij premedicatie met corticoïden voor op oxaliplatine gebaseerde chemotherapie

9. Adequate bloedtelling, leverenzymen en nierfunctie - hertest kan eenmalig worden ondergaan in het geval van de eerste resultaten die de grens naderen

   • Aantal witte bloedcellen ≥ 3,5 x 106/ml
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dL (bloedtransfusie > 2 weken voor testen is toegestaan)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN en een berekende glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 30 ml per minuut
10. Patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie een INR < 1,5 ULN en PTT < 1,5 ULN hebben. Het gebruik van volledige dosis anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of PTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard in de instelling) en de patiënt op het moment van randomisatie gedurende ten minste drie weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt
11. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
12. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, overeenstemming (door patiënt en/of partner) om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag percentage mislukkingen [<1% per jaar] bij gebruik consistent en correct) en om het gebruik ervan voort te zetten tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie, bekende actieve longziekte met hypoxie, of ernstige pneumonie of een actieve infectie (bacterieel, viraal of schimmel) die systemische therapie vereist binnen 4 weken weken voorafgaand aan randomisatie. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.

   Patiënten met een positief testresultaat voor SARS-CoV2 moeten worden behandeld volgens de lokale institutionele richtlijnen.

2. Voor het hoofdonderzoek: Metastasen op afstand of restziekte Voor het peri-operatieve deelonderzoek: Metastasen op afstand of macroscopische restziekte (R2-resectiestatus)
3. Neoadjuvante radiotherapie of radiochemotherapie (inschrijving van rectumkankerpatiënten zonder voorafgaande radio- of radiochemotherapie is toegestaan); eerdere neoadjuvante radiochemotherapie (RCT) of radiotherapie (RT) voor endeldarmkanker is toegestaan ​​indien >5 jaar en secundaire colorectaalkanker
4. Voorafgaande adjuvante chemotherapie voor colorectale kanker; toegestaan ​​indien >5 jaar en secundaire colorectale kanker
5. Voorafgaande behandeling met atezolizumab of een andere checkpointremmer (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Eerdere blootstelling aan IMM-101.
7. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studiebehandeling , met de volgende uitzonderingen: Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking. Inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of bronchiale astma, aanvullende mineralo-corticosteroïden of laaggedoseerde corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan
8. Klinisch significante hart- en vaatziekten (incl. myocardinfarct, instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen) 6 maanden voor inschrijving.
9. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
10. Bekende overgevoeligheid voor CHO-celproducten of een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.
11. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-thorax. Als een van deze longziekten wordt vermoed op basis van de anamnese van de patiënt of de geïntegreerde evaluatie van klinische en radiologische gegevens, moet een aanvullende spirometrie worden uitgevoerd.
12. Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening gevolgd door een negatieve HBV DNA-test, komen in aanmerking voor het onderzoek. De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve totale HBcAb-test. Patiënten komen ook in aanmerking als HBV DNA < 500 IE/ml verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, EN anti-HBV-behandeling (volgens lokale zorgstandaard; bijv. entecavir) gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie en bereidheid om de behandeling voort te zetten gedurende de duur van de studie.
13. Antivirale therapie tegen HCV tijdens de proef (maar toegestaan ​​voorafgaand aan de proef)

14. Positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Bij uitzondering kunnen bekende hiv+-patiënten worden opgenomen als ze:

    • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
    • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
    • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale belasting bij standaard PCR-gebaseerde tests
15. a) Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. b) Behandeling met een willekeurig vaccin tijdens de screening en de eerste behandelingscyclus.
16. Actieve tuberculose (zoals uitgesloten door klinische evaluatie inclusief medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, radiografische bevindingen op basislijn CT/MRI van borst/buik/bekken; als actieve tuberculose wordt vermoed, moeten tuberculosetesten worden uitgevoerd volgens de lokale zorgstandaard).

17. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose. De volgende uitzonderingen zijn van toepassing:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun-gemedieerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (d.w.z. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

18. Eerdere (<3 jaar) of gelijktijdige maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

    Uitzonderingen zijn: basaalcelkanker van de huid, pre-invasieve baarmoederhalskanker, T1a of T1b prostaatcarcinoom of oppervlakkige urineblaastumor [Ta, Tis en T1]

19. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een hulpstof IMM-101
20. Geschiedenis van allergische reactie op elk mycobacterieel product
21. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie of transplantatie van solide organen waarvoor immunosuppressieve therapie of andere belangrijke immunosuppressieve therapie nodig is
22. Ernstige niet-genezende wonden, zweren of botfracties
23. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
24. Ernstige gastro-intestinale bloeding binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling, tenzij de oorzaak van de bloeding de gereseceerde tumor was
25. Grote chirurgische ingrepen anders dan resectie van de primaire tumor, behalve open biopsie, noch significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek, behalve voor chirurgie van plaatsing van een centrale intraveneuze lijn voor toediening van chemotherapie
26. Medicatie waarvan bekend is dat deze interfereert met een van de in het onderzoek toegepaste middelen
27. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven; mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptiemethode toepassen zoals vermeld in het protocol (faalpercentage van minder dan 1% per jaar, zie protocolparagraaf 7.1.3). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan
28. Elke aandoening of comorbiditeit die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de onderzoeksresultaten zou beïnvloeden
29. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling of 7 halfwaardetijden van eerder gebruikte onderzoeksmedicatie, welke van de twee het langst is
30. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4)
31. Getroffen personen die mogelijk afhankelijk zijn van de sponsor of de onderzoeker