Atezolizumab med/uten IMM-101 hos pasienter med MSI-h/MMR-D stadium III kolorektal kreft som ikke er kvalifisert for oksaliplatin (ANTONIO)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke, inkludert deltakelse i translasjonsforskning og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
2. Mann eller kvinne ≥ 18 år
3. Histologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen
4. For hovedstudien: Patologisk stadium III sykdom For den perioperative delstudien: Klinisk stadium III sykdom
5. For hovedstudien: R0-resektert primærtumor For den perioperative delstudien: Resektabel primærtumor; Forventet R0-reseksjon (R1-reseksjonerte pasienter kan forbli i studien.)
6. Tumor er MSI-høy (MSI-H) eller MMR-deficient (dMMR) For hovedstudien: vurdert fra biopsi eller fra resekert tumorvev For den perioperative delstudien: vurdert fra biopsi
7. ECOG-status 0 - 2

8. Ikke kvalifisert for oksaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi eller pasientens avslag på oksaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi. Kriterier for manglende valgbarhet for oksaliplatin er:

   • Alder ≥70
   • Perifer sensorisk nevropati > grad 1
   • QT-intervallforlengelse eller samtidig medisinering med legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet
   • Nedsatt nyrefunksjon (glomerulær filtrasjonshastighet <60 ml per min)
   • Suboptimal kontrollert diabetes mellitus (HbA1C>6,5%) med risiko for forverring ved kortikoidpremedisinering for oksaliplatinbasert kjemoterapi

9. Tilstrekkelig blodtall, leverenzymer og nyrefunksjon - re-testing kan utføres én gang i tilfelle første resultater nær cutoff

   • Antall hvite blodlegemer ≥ 3,5 x 106/ml
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (blodoverføring > 2 uker før testing er tillatt)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN og en beregnet glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 30 mL per minutt
10. Pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon må ha en INR < 1,5 ULN og PTT < 1,5 ULN innen 7 dager før randomisering. Bruk av fulldose antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller PTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til medisinsk standard i institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose for antikoagulantia i minst tre uker ved randomiseringstidspunktet.
11. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
12. For kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke høyeffektiv prevensjon (dvs. en som resulterer i en lav feilrate [<1 % per år] ved bruk konsekvent og korrekt) og å fortsette bruken i opptil 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før randomisering, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi, kjent aktiv lungesykdom med hypoksi, eller alvorlig lungebetennelse eller enhver aktiv infeksjon (bakteriell, viral eller sopp) som krever systemisk terapi innen 4 uker før randomisering. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

   Pasienter med positivt testresultat for SARS-CoV2 bør behandles i henhold til lokale institusjonelle retningslinjer.

2. For hovedstudien: Fjernmetastaser eller restsykdom For den perioperative delstudien: Fjernmetastaser eller makroskopisk restsykdom (R2 reseksjonsstatus)
3. Neoadjuvant strålebehandling eller radiokjemoterapi (registrering av endetarmskreftpasienter uten forutgående radio- eller radiokjemoterapi er tillatt); tidligere neoadjuvant radiokjemoterapi (RCT) eller strålebehandling (RT) for endetarmskreft er tillatt hvis >5 år og sekundær kolorektal kreft
4. Tidligere adjuvant kjemoterapi for tykktarmskreft; tillatt hvis >5 år og sekundær tykktarmskreft
5. Tidligere behandling med atezolizumab eller andre sjekkpunkthemmere (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Tidligere eksponering for IMM-101.
7. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før behandlingsstart, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling , med følgende unntak: Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for kontrastallergi) er kvalifisert. Inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller bronkial astma, supplerende mineralo-kortikosteroider eller lavdose kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt
8. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (inkl. hjerteinfarkt, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, alvorlig ukontrollert hjertearytmi) 6 måneder før innmelding.
9. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære, humane eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
10. Kjent overfølsomhet overfor CHO-celleprodukter eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.
11. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Hvis noen av disse lungesykdommene mistenkes basert på pasientens historie eller integrert evaluering av kliniske og radiologiske journaler, bør en ekstra spirometri utføres.
12. Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) ved screening etterfulgt av en negativ HBV DNA-test, er kvalifisert for studien. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv total HBcAb-test. Pasienter er også kvalifisert dersom HBV-DNA < 500 IE/ml oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, OG anti-HBV-behandling (i henhold til lokal standard for behandling, f.eks. entecavir) i minimum 14 dager før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen så lenge studien varer.
13. Antiviral terapi mot HCV under forsøket (men tillatt før forsøket)

14. Test av positiv humant immunsviktvirus (HIV). Som et unntak kan kjente HIV+-pasienter inkluderes hvis de har:

    • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
    • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
    • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en uoppdagbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserte tester
15. a) Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første dose av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av studiebehandling. b) Behandling med hvilken som helst vaksine under screening og første behandlingssyklus.
16. Aktiv tuberkulose (som utelukket av klinisk evaluering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, radiografiske funn på baseline CT/MR av bryst/buk/bekken; hvis det er mistanke om aktiv tuberkulose, bør tuberkulosetesting utføres i henhold til lokale standarder for behandling).

17. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom eller multippel sklerose. Følgende unntak gjelder:

    • Pasienter med en historie med autoimmun-mediert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (dvs. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

18. Tidligere (<3 år) eller samtidig malignitet som enten utvikler seg eller krever aktiv behandling.

    Unntak er: basalcellekreft i huden, pre-invasiv kreft i livmorhalsen, T1a eller T1b prostatakarsinom, eller overfladisk urinblæresvulst [Ta, Tis og T1]

19. Anamnese med overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller ethvert hjelpestoff IMM-101
20. Anamnese med allergisk reaksjon på ethvert mykobakterielt produkt
21. Tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon som krever immunsuppressiv terapi eller annen større immunsuppressiv terapi
22. Alvorlige ikke-helende sår, sår eller benfraksjoner
23. Bevis på blødende diatese eller koagulopati
24. Stor gastrointestinal blødning innen 4 uker før behandlingsstart, med mindre årsaken til blødningen var den resekerte svulsten
25. Andre store kirurgiske prosedyrer enn primær tumorreseksjon, unntatt åpen biopsi, eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering, eller forventning om behovet for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien, bortsett fra kirurgi av sentral intravenøs linjeplassering for kjemoterapiadministrasjon
26. Medisiner som er kjent for å forstyrre noen av midlene som ble brukt i forsøket
27. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer; mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode som er oppført i protokollen (sviktprosent på mindre enn 1 % per år, se protokollens pkt. 7.1.3). Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest
28. Enhver tilstand eller komorbiditet som etter etterforskerens mening ville forstyrre evalueringen av studiebehandlingen eller påvirke pasientsikkerheten eller studieresultatene
29. Deltakelse i en annen klinisk studie med et forsøkslegemiddel innen 28 dager før behandlingsstart eller 7 halveringstider av tidligere brukt prøvemedisin, avhengig av hva som er lengst
30. Pasient som har vært fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4)
31. Berørte personer som kan være avhengige av sponsoren eller etterforskeren