Atezolizumab med/uden IMM-101 hos patienter med MSI-h/MMR-D trin III kolorektal cancer, der ikke er berettiget til Oxaliplatin (ANTONIO)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke, herunder deltagelse i translationel forskning og enhver lokalt påkrævet godkendelse (EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Mand eller kvinde ≥ 18 år
3. Histologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen
4. Til hovedstudiet: Patologisk stadium III sygdom For det perioperative delstudie: Klinisk stadium III sygdom
5. Til hovedstudiet: R0-resekeret primær tumor For det perioperative delstudie: Resektabel primær tumor; R0-resektion forventes (R1-resekerede patienter kan forblive i undersøgelsen.)
6. Tumor er MSI-høj (MSI-H) eller MMR-deficient (dMMR) For hovedstudiet: vurderet ud fra biopsi eller fra resekeret tumorvæv For det perioperative delstudie: vurderet ud fra biopsi
7. ECOG-status 0 - 2

8. Ikke berettiget til oxaliplatin-baseret adjuverende kemoterapi eller patientens afvisning af oxaliplatin-baseret adjuverende kemoterapi. Kriterier for udelukkelse af oxaliplatin er:

   • Alder ≥70
   • Perifer sensorisk neuropati > grad 1
   • QT-intervalforlængelse eller samtidig medicinering med lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet
   • Nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed <60 ml pr. min)
   • Suboptimal kontrolleret diabetes mellitus (HbA1C>6,5%) med risiko for forværring ved kortikoid præmedicinering til oxaliplatin baseret kemoterapi

9. Tilstrækkelig blodtal, leverenzymer og nyrefunktion - gentestning kan udføres én gang i tilfælde af indledende resultater nær cutoff

   • Antal hvide blodlegemer ≥ 3,5 x 106/ml
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (blodtransfusion > 2 uger før test er tilladt)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN og en beregnet glomerulær filtrationshastighed ≥ 30 ml pr. minut
10. Patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering, skal have en INR < 1,5 ULN og PTT < 1,5 ULN inden for 7 dage før randomisering. Anvendelse af fulddosis antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller PTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard i institutionen), og patienten har været på en stabil dosis for antikoagulantia i mindst tre uger på randomiseringstidspunktet
11. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
12. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge højeffektiv prævention (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [<1 % pr. år], når den anvendes konsekvent og korrekt) og fortsætte med at bruge det i op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Alvorlig infektion inden for 4 uger før randomisering, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi, kendt aktiv lungesygdom med hypoxi, eller alvorlig lungebetændelse eller enhver aktiv infektion (bakteriel, viral eller svampe), der kræver systemisk behandling inden for 4 uger. uger før randomisering. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

   Patienter med positivt testresultat for SARS-CoV2 skal behandles i henhold til lokale institutionelle retningslinjer.

2. For hovedundersøgelsen: Fjernmetastaser eller restsygdom For det perioperative delstudie: Fjernmetastaser eller makroskopisk restsygdom (R2 resektionsstatus)
3. Neoadjuverende strålebehandling eller radiokemoterapi (tilmelding af endetarmskræftpatienter uden forudgående radio- eller radiokemoterapi er tilladt); forudgående neoadjuverende radiokemoterapi (RCT) eller strålebehandling (RT) for endetarmskræft er tilladt, hvis >5 år og sekundær kolorektal cancer
4. Tidligere adjuverende kemoterapi til kolorektal cancer; tilladt hvis >5 år og sekundær kolorektal cancer
5. Tidligere behandling med atezolizumab eller enhver anden checkpoint-hæmmer (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Forudgående eksponering for IMM-101.
7. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før behandlingsstart eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under studiebehandlingen , med følgende undtagelser: Patienter, der fik akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettigede. Inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom eller bronkial astma, supplerende mineralo-kortikosteroider eller lavdosis kortikosteroider til binyrebark-insufficiens er tilladt
8. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (inkl. myokardieinfarkt, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi) 6 måneder før indskrivning.
9. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
10. Kendt overfølsomhed over for CHO-celleprodukter eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
11. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax. Hvis der er mistanke om nogen af ​​disse lungesygdomme baseret på patientens historie eller den integrerede evaluering af kliniske og radiologiske journaler, bør der udføres en yderligere spirometri.
12. Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerne-antistoftest (HBcAb) ved screening efterfulgt af en negativ HBV-DNA-test, er kvalificerede til undersøgelsen. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv total HBcAb-test. Patienter er også berettigede, hvis HBV-DNA < 500 IE/ml opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, OG anti-HBV-behandling (i henhold til lokal standard for pleje, f.eks. entecavir) i mindst 14 dage før undersøgelsens start og vilje til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde.
13. Antiviral terapi mod HCV under forsøget (men tilladt før forsøget)

14. Positiv human immundefekt virus (HIV) test. Som en undtagelse kan kendte HIV+-patienter inkluderes, hvis de har:

    • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
    • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
    • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserede tests
15. a) Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling. b) Behandling med en hvilken som helst vaccine under screening og den første behandlingscyklus.
16. Aktiv tuberkulose (som udelukket af klinisk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, radiografiske fund på baseline CT/MRI af bryst/mave/bækken; hvis der er mistanke om aktiv tuberkulose, bør tuberkulosetest udføres i henhold til lokale standarder for behandling).

17. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel sklerose. Følgende undtagelser gælder:

    • Patienter med en historie med autoimmun-medieret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (dvs. patienter med psoriasisgigt er udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotens eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

18. Tidligere (<3 år) eller samtidig malignitet, der enten skrider frem eller kræver aktiv behandling.

    Undtagelser er: basalcellekræft i huden, præ-invasiv kræft i livmoderhalsen, T1a eller T1b prostatakarcinom eller overfladisk urinblæretumor [Ta, Tis og T1]

19. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller ethvert hjælpestof IMM-101
20. Anamnese med allergisk reaktion på ethvert mykobakterielt produkt
21. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation, der kræver immunsuppressiv terapi eller anden større immunsuppressiv terapi
22. Alvorlige ikke-helende sår, sår eller knoglefraktioner
23. Tegn på blødende diatese eller koagulopati
24. Større gastrointestinal blødning inden for 4 uger før behandlingsstart, medmindre årsagen til blødningen var den resekerede tumor
25. Større kirurgiske indgreb, bortset fra primær tumorresektion, undtagen åben biopsi, eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering, eller forventning om behovet for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra operation af central intravenøs linjeplacering til kemoterapiadministration
26. Medicin, der vides at interferere med nogen af ​​de midler, der anvendes i forsøget
27. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer; mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode som anført i protokollen (fejlfrekvens på mindre end 1 % pr. år, se protokols afsnit 7.1.3). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest
28. Enhver tilstand eller komorbiditet, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen eller påvirke patientsikkerheden eller undersøgelsesresultaterne
29. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgslægemiddel inden for 28 dage før behandlingsstart eller 7 halveringstider af tidligere anvendt forsøgsmedicin, alt efter hvad der er længst
30. Patient, der er blevet fængslet eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4)
31. Berørte personer, der kan være afhængige af sponsoren eller efterforskeren