Atetsolitsumabi IMM-101:n kanssa tai ilman sitä potilailla, joilla on MSI-h/MMR-D:n vaiheen III paksusuolensyöpä, joka ei sovellu oksaliplatiiniin (ANTONIO)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus, mukaan lukien osallistuminen translaatiotutkimukseen ja kaikki paikallisesti vaadittu lupa (EU:n tietosuojadirektiivi EU:ssa), joka on hankittu tutkittavalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
2. Mies tai nainen ≥ 18 vuotta
3. Histologisesti vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooma
4. Päätutkimukselle: Patologinen vaiheen III sairaus Perioperatiiviselle alatutkimukselle: Kliinisen vaiheen III sairaus
5. Päätutkimuksessa: R0-resekoitu primaarikasvain Perioperatiiviseen alatutkimukseen: Resekoitava primaarinen kasvain; R0-resektio on odotettavissa (R1-resektiopotilaat voivat jäädä tutkimukseen.)
6. Kasvain on MSI-korkea (MSI-H) tai MMR-puutteellinen (dMMR) Päätutkimuksessa: arvioitu biopsiasta tai leikatusta kasvainkudoksesta Perioperatiiviselle alatutkimukselle: arvioitu biopsiasta
7. ECOG-tila 0-2

8. Ei kelpaa oksaliplatiinipohjaiseen adjuvanttikemoterapiaan tai potilaan kieltäytymiseen oksaliplatiinipohjaisesta adjuvanttikemoterapiasta. Oksaliplatiinin kelpoisuuskriteerit ovat:

   • Ikä ≥70
   • Perifeerinen sensorinen neuropatia > aste 1
   • QT-ajan pidentäminen tai samanaikainen lääkitys lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
   • Munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min)
   • Suboptimaalinen hallinnassa oleva diabetes mellitus (HbA1C> 6,5 %) ja pahenemisriski oksaliplatiinipohjaisen kemoterapian kortikoidiesilääkityksen yhteydessä

9. Riittävä verenkuva, maksaentsyymit ja munuaisten toiminta - uusintatestaus voidaan tehdä kerran, jos ensimmäiset tulokset ovat lähellä rajaa

   • Valkosolujen määrä ≥ 3,5 x 106/ml
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (>100 000 per mm3)
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (verensiirto > 2 viikkoa ennen testausta on sallittu)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen normaalin yläraja
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN ja laskettu glomerulussuodatusnopeus ≥ 30 ml minuutissa
10. Potilaiden, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota, INR-arvon on oltava < 1,5 ULN ja PTT:n < 1,5 ULN 7 päivän aikana ennen satunnaistamista. Täyden annoksen antikoagulanttien käyttö on sallittua niin kauan kuin INR tai PTT on terapeuttisissa rajoissa (laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan) ja potilas on ollut vakaalla antikoagulanttiannoksella vähintään kolmen viikon ajan satunnaistamisen aikaan.
11. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tarkastusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
12. Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille ja miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on sovittava (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttämisestä (eli sellainen, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin [<1 % vuodessa] käytettäessä johdonmukaisesti ja oikein) ja jatkamaan sen käyttöä jopa 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian, tunnetun aktiivisen keuhkosairauden vuoksi, johon liittyy hypoksia, tai vaikea keuhkokuume tai mikä tahansa aktiivinen infektio (bakteeri-, virus- tai sieni-infektio), joka vaatii systeemistä hoitoa 4 vuoden sisällä viikkoa ennen satunnaistamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.

   Potilaita, joiden SARS-CoV2-testitulos on positiivinen, tulee hoitaa paikallisten laitosten ohjeiden mukaisesti.

2. Päätutkimuksessa: Kaukaiset etäpesäkkeet tai jäännössairaus Perioperatiivisessa alatutkimuksessa: Kaukometastaasit tai makroskooppinen jäännössairaus (R2-resektiotila)
3. Neoadjuvantti sädehoito tai sädekemoterapia (peräsuolen syöpäpotilaiden ottaminen mukaan ilman aikaisempaa säde- tai sädekemoterapiaa on sallittua); aiempi neoadjuvanttisädekemoterapia (RCT) tai sädehoito (RT) peräsuolen syövän hoidossa on sallittu, jos yli 5 vuotta ja sekundaarinen paksusuolen syöpä
4. Aikaisempi adjuvanttikemoterapia paksusuolensyövän hoitoon; sallittu, jos yli 5 vuotta ja sekundaarinen paksusuolensyöpä
5. Aiempi hoito atetsolitsumabilla tai millä tahansa muulla tarkistuspisteen estäjällä (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Aiempi altistuminen IMM-101:lle.
7. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana , seuraavin poikkeuksin: Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annos systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergian hoitoon), ovat kelvollisia. Inhaloitavat kortikosteroidit kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden tai keuhkoastman hoitoon, täydentävät mineralokortikosteroidit tai pieniannoksiset kortikosteroidit lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan ovat sallittuja
8. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (sis. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö) 6 kuukautta ennen ilmoittautumista.
9. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille, ihmisen tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
10. Tunnettu yliherkkyys CHO-solutuotteille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.
11. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa. Jos jotakin näistä keuhkosairauksista epäillään potilaan historian tai kliinisten ja radiologisten tietojen integroidun arvioinnin perusteella, on suoritettava lisäspirometria.
12. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (krooninen tai akuutti), joka määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenitestiksi (HBsAg) seulonnassa. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio, jonka HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) on positiivinen seulonnassa ja sen jälkeen negatiivinen HBV-DNA-testi. HBV DNA -testi tehdään vain potilaille, joiden kokonais-HBcAb-testi on positiivinen. Potilaat ovat myös kelvollisia, jos HBV-DNA < 500 IU/ml saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista JA anti-HBV-hoito (paikallisen hoitostandardin mukaan, esim. entekaviiri) vähintään 14 päivää ennen tutkimukseen tuloa ja halukkuutta jatkaa hoitoa tutkimuksen ajan.
13. Antiviraalinen hoito HCV:tä vastaan ​​kokeen aikana (mutta sallittu ennen tutkimusta)

14. Positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) testi. Poikkeuksena tunnetut HIV+-potilaat voidaan ottaa mukaan, jos heillä on:

    • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) hoito-ohjelma
    • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä
    • CD4-määrä yli 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuorma tavallisilla PCR-pohjaisilla testeillä
15. a) Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. b) Hoito millä tahansa rokotteella seulonnan ja ensimmäisen hoitojakson aikana.
16. Aktiivinen tuberkuloosi (joka suljetaan pois kliinisen arvioinnin perusteella, mukaan lukien sairaushistoria, fyysinen tutkimus, röntgenlöydökset lähtötilanteen TT/MRI rintakehän/vatsan/lantion magneettikuvauksesta; jos aktiivista tuberkuloosia epäillään, tuberkuloositesti tulee tehdä paikallisen hoitostandardin mukaisesti).

17. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi. Seuraavat poikkeukset ovat voimassa:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuunivälitteinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
    • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (eli nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai suuritehoisia tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana

18. Aiempi (<3 vuotta) tai samanaikainen pahanlaatuisuus, joka joko etenee tai vaatii aktiivista hoitoa.

    Poikkeuksia ovat: ihon tyvisolusyöpä, preinvasiivinen kohdunkaulan syöpä, T1a- tai T1b-eturauhassyöpä tai pinnallinen virtsarakon kasvain [Ta, Tis ja T1]

19. Aiempi yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin apuaineelle IMM-101
20. Aiempi allerginen reaktio mille tahansa mykobakteerituotteelle
21. Aikaisempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa tai muuta merkittävää immunosuppressiivista hoitoa
22. Vakavat parantumattomat haavat, haavaumat tai luumurtumat
23. Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta
24. Vakava maha-suolikanavan verenvuoto 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, ellei verenvuodon syynä ollut leikattu kasvain
25. Muut suuret kirurgiset toimenpiteet kuin primaarisen tuumorin resektio, paitsi avoin biopsia, ei merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana, lukuun ottamatta kemoterapiaa varten tarkoitettua keskuslaskimolinjan sijoittelua
26. Lääkkeet, joiden tiedetään häiritsevän mitä tahansa tutkimuksessa käytettyä ainetta
27. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät; lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää, joka on lueteltu protokollassa (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa, katso protokollan kohta 7.1.3). Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti
28. Mikä tahansa sairaus tai rinnakkaissairaus, joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimushoidon arviointia tai vaikuttaisi potilasturvallisuuteen tai tutkimustuloksiin
29. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista tai aiemmin käytetyn koelääkkeen 7 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi
30. Potilas, joka on vangittu tai tahattomasti laitettu laitokseen tuomioistuimen tai viranomaisten määräyksellä (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
31. Asianomaiset henkilöt, jotka saattavat olla riippuvaisia ​​toimeksiantajasta tai tutkijasta