Atezolizumabe com/sem IMM-101 em pacientes com câncer colorretal estágio III MSI-h/MMR-D inelegíveis para oxaliplatina (ANTONIO)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito, incluindo participação em pesquisa translacional e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade
3. Adenocarcinoma de cólon ou reto confirmado histologicamente
4. Para o estudo principal: doença patológica em estágio III Para o subestudo perioperatório: doença clínica em estágio III
5. Para o estudo principal: Tumor primário R0 ressecado Para o subestudo perioperatório: Tumor primário ressecável; Ressecção R0 antecipada (pacientes R1 ressecados podem permanecer no estudo).
6. O tumor é alto MSI (MSI-H) ou deficiente em MMR (dMMR) Para o estudo principal: avaliado a partir de biópsia ou de tecido tumoral ressecado Para o subestudo perioperatório: avaliado a partir de biópsia
7. Estado ECOG 0 - 2

8. Inelegível para quimioterapia adjuvante à base de oxaliplatina ou recusa do paciente à quimioterapia adjuvante à base de oxaliplatina. Os critérios de inelegibilidade para oxaliplatina são:

   • Idade ≥70
   • Neuropatia sensorial periférica > grau 1
   • Prolongamento do intervalo QT ou co-medicação com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT
   • Insuficiência renal (taxa de filtração glomerular <60ml por minuto)
   • Diabetes mellitus controlado abaixo do ideal (HbA1C>6,5%) com risco de agravamento com pré-medicação com corticóide para quimioterapia à base de oxaliplatina

9. Hemograma, enzimas hepáticas e função renal adequados - um novo teste pode ser realizado uma vez em caso de resultados iniciais próximos do ponto de corte

   • Contagem de glóbulos brancos ≥ 3,5 x 106/mL
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de sangue > 2 semanas antes do teste ser permitida)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional e uma taxa de filtração glomerular calculada ≥ 30 mL por minuto
10. Os pacientes que não receberam anticoagulação terapêutica devem apresentar INR < 1,5 LSN e PTT < 1,5 LSN nos 7 dias anteriores à randomização. O uso de anticoagulantes em dose plena é permitido desde que o INR ou PTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos três semanas no momento da randomização
11. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
12. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (pelo paciente e/ou parceiro) para usar contracepção altamente eficaz (isto é, uma que resulta em uma baixa taxa de falha [<1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta) e continuar seu uso por até 6 meses após a última dose do medicamento em estudo.

Critério de exclusão:

1. Infecção grave dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia, doença pulmonar ativa conhecida com hipóxia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa (bacteriana, viral ou fúngica) que requeira terapia sistêmica dentro de 4 semanas antes da randomização. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

   Os pacientes com resultado de teste positivo para SARS-CoV2 devem ser tratados de acordo com as diretrizes institucionais locais.

2. Para o estudo principal: Metástases à distância ou doença residual Para o subestudo perioperatório: Metástases à distância ou doença residual macroscópica (status de ressecção R2)
3. Radioterapia ou radioquimioterapia neoadjuvante (é permitida a inscrição de pacientes com câncer retal sem radio ou radioquimioterapia prévia); radioquimioterapia neoadjuvante (RCT) ou radioterapia (RT) prévia para câncer retal é permitida se > 5 anos e câncer colorretal secundário
4. Quimioterapia adjuvante prévia para câncer colorretal; permitido se > 5 anos e câncer colorretal secundário
5. Tratamento prévio com atezolizumabe ou qualquer outro inibidor de checkpoint (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Exposição prévia ao IMM-101.
7. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo , com as seguintes exceções: Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis. Corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma brônquica, suplementação de mineralocorticosteroides ou corticosteroides em baixa dose para insuficiência adrenal-cortical são permitidos
8. Doença cardiovascular clinicamente significativa (incl. infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada) 6 meses antes da inscrição.
9. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão.
10. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células CHO ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
11. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. Se houver suspeita de alguma dessas doenças pulmonares com base na história do paciente ou na avaliação integrada de registros clínicos e radiológicos, uma espirometria adicional deve ser realizada.
12. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem. Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpos core da hepatite B total positivo (HBcAb) na triagem seguido por um teste de DNA de HBV negativo, são elegíveis para o estudo. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de HBcAb total positivo. Os pacientes também são elegíveis se o DNA do VHB < 500 UI/mL obtido dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, E tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) por um período mínimo de 14 dias antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento durante a duração do estudo.
13. Terapia antiviral contra HCV durante o ensaio (mas permitida antes do ensaio)

14. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Como exceção, pacientes HIV+ conhecidos podem ser incluídos se tiverem:

    • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
    • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
    • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em PCR
15. a) Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. b) Tratamento com qualquer vacina durante a triagem e o primeiro ciclo de tratamento.
16. Tuberculose ativa (excluída pela avaliação clínica, incluindo histórico médico, exame físico, achados radiográficos na TC/RM do tórax/abdômen/pelve; se houver suspeita de tuberculose ativa, o teste de tuberculose deve ser realizado de acordo com o padrão de atendimento local).

17. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla. As seguintes exceções se aplicam:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo mediado por autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (ou seja, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
    • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

18. Malignidade anterior (<3 anos) ou concomitante que progride ou requer tratamento ativo.

    As exceções são: câncer basocelular da pele, câncer pré-invasivo do colo do útero, carcinoma da próstata T1a ou T1b ou tumor superficial da bexiga [Ta, Tis e T1]

19. Histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer excipiente IMM-101
20. História de reação alérgica a qualquer produto micobacteriano
21. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos que requerem terapia imunossupressora ou outra terapia imunossupressora importante
22. Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou frações ósseas
23. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
24. Hemorragia gastrointestinal major nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento, a menos que a causa da hemorragia tenha sido o tumor ressecado
25. Procedimentos cirúrgicos maiores que não a ressecção do tumor primário, exceto biópsia aberta, nem lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico maior durante o curso do estudo, exceto cirurgia de colocação de linha intravenosa central para administração de quimioterapia
26. Medicação conhecida por interferir com qualquer um dos agentes aplicados no estudo
27. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando; pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade, conforme listado no protocolo (taxa de falha inferior a 1% ao ano, consulte a seção 7.1.3 do protocolo). As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo
28. Qualquer condição ou comorbidade que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou afetar a segurança do paciente ou os resultados do estudo
29. Participação em outro estudo clínico com um medicamento experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento ou 7 meias-vidas do medicamento experimental usado anteriormente, o que for mais longo
30. Paciente que tenha sido encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
31. Pessoas afetadas que podem ser dependentes do patrocinador ou do investigador