Atezolizumab mit/ohne IMM-101 bei Patienten mit Darmkrebs im MSI-h/MMR-D-Stadium III, die für Oxaliplatin nicht geeignet sind (ANTONIO)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, einschließlich Teilnahme an translationaler Forschung und jeder lokal erforderlichen Genehmigung (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurde
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt
3. Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums
4. Für die Hauptstudie: Krankheit im pathologischen Stadium III. Für die perioperative Teilstudie: Krankheit im klinischen Stadium III
5. Für die Hauptstudie: R0-resezierter Primärtumor Für die perioperative Teilstudie: Resektabler Primärtumor; R0-Resektion erwartet (R1-resektierte Patienten können in der Studie bleiben.)
6. Tumor ist MSI-hoch (MSI-H) oder MMR-defizient (dMMR)
7. ECOG-Status 0 - 2

8. Ungeeignet für eine Oxaliplatin-basierte adjuvante Chemotherapie oder Ablehnung einer Oxaliplatin-basierten adjuvanten Chemotherapie durch den Patienten. Oxaliplatin-Ausschlusskriterien sind:

   • Alter ≥70
   • Periphere sensorische Neuropathie > Grad 1
   • Verlängerung des QT-Intervalls oder Komedikation mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
   • Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate <60 ml pro Minute)
   • Suboptimal eingestellter Diabetes mellitus (HbA1C > 6,5 %) mit dem Risiko einer Verschlechterung bei Kortikoid-Prämedikation für eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie

9. Adäquates Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion – ein erneuter Test kann einmalig durchgeführt werden, falls die ersten Ergebnisse nahe dem Grenzwert liegen

   • Leukozytenzahl ≥ 3,5 x 106/ml
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dL (Bluttransfusion > 2 Wochen vor dem Test ist erlaubt)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN der Institution und eine berechnete glomeruläre Filtrationsrate ≥ 30 ml pro Minute
10. Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine INR < 1,5 ULN und eine PTT < 1,5 ULN aufweisen. Die Anwendung von Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange INR oder PTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung) und der Patient zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens drei Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat
11. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
12. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patientin und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (d. h. eine, die bei Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate [< 1 % pro Jahr] führt konsequent und korrekt) und seine Anwendung bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortzusetzen.

Ausschlusskriterien:

1. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie, bekannter aktiver Lungenerkrankung mit Hypoxie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion (Bakterien, Viren oder Pilze), die eine systemische Therapie innerhalb von 4 Wochen erfordert Wochen vor der Randomisierung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

   Patienten mit positivem Testergebnis für SARS-CoV2 sollten gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien behandelt werden.

2. Für die Hauptstudie: Fernmetastasen oder Resterkrankung Für die perioperative Teilstudie: Fernmetastasen oder makroskopische Resterkrankung (R2-Resektionsstatus)
3. Neoadjuvante Strahlentherapie oder Radiochemotherapie (Einschreibung von Rektumkarzinompatienten ohne vorherige Radio- oder Radiochemotherapie ist erlaubt); vorherige neoadjuvante Radiochemotherapie (RCT) oder Strahlentherapie (RT) bei Rektumkarzinom ist erlaubt, wenn >5 Jahre und sekundäres kolorektales Karzinom
4. Vorherige adjuvante Chemotherapie bei Darmkrebs; erlaubt, wenn >5 Jahre und sekundärer Darmkrebs
5. Vorbehandlung mit Atezolizumab oder einem anderen Checkpoint-Inhibitor (Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CTLA-4)
6. Vorheriger Kontakt mit IMM-101.
7. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung , mit den folgenden Ausnahmen: Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. Inhalative Kortikosteroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Bronchialasthma, ergänzende Mineralkortikosteroide oder niedrig dosierte Kortikosteroide bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt
8. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (inkl. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen) 6 Monate vor der Einschreibung.
9. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
11. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Bei Verdacht auf eine dieser Lungenerkrankungen aufgrund der Anamnese oder der integrierten Auswertung von klinischen und radiologischen Aufzeichnungen sollte zusätzlich eine Spirometrie durchgeführt werden.
12. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening, gefolgt von einem negativen HBV-DNA-Test, sind für die Studie geeignet. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben. Patienten sind ebenfalls geeignet, wenn HBV-DNA < 500 IE/ml, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden, UND eine Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) für mindestens 14 Tage vor Studieneintritt und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen.
13. Antivirale Therapie gegen HCV während der Studie (aber vor der Studie erlaubt)

14. Positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV). Als Ausnahme können bekannte HIV+-Patienten eingeschlossen werden, wenn sie:

    • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
    • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
    • Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests
15. a) Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. b) Behandlung mit einem beliebigen Impfstoff während des Screenings und des ersten Behandlungszyklus.
16. Aktive Tuberkulose (wie durch klinische Bewertung ausgeschlossen, einschließlich Anamnese, körperliche Untersuchung, radiologische Befunde auf Ausgangs-CT/MRT von Brust/Abdomen/Becken; bei Verdacht auf aktive Tuberkulose sollten Tuberkulose-Tests gemäß den örtlichen Behandlungsstandards durchgeführt werden).

17. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose. Es gelten folgende Ausnahmen:

    • Patienten mit einer Autoimmun-vermittelten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
    • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (d. h. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide in den letzten 12 Monaten erforderten

18. Frühere (< 3 Jahre) oder gleichzeitige Malignität, die entweder fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

    Ausnahmen sind: Basalzellkrebs der Haut, präinvasiver Gebärmutterhalskrebs, T1a- oder T1b-Prostatakarzinom oder oberflächlicher Harnblasentumor [Ta, Tis und T1]

19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen Hilfsstoff IMM-101
20. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf ein mykobakterielles Produkt
21. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation, die eine immunsuppressive Therapie oder eine andere schwere immunsuppressive Therapie erfordert
22. Schwere nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
23. Hinweise auf blutende Diathese oder Koagulopathie
24. Starke gastrointestinale Blutung innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, es sei denn, die Ursache der Blutung war der resezierte Tumor
25. Größere chirurgische Eingriffe außer Primärtumorresektion, außer offener Biopsie, keine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, mit Ausnahme der Operation der zentralen intravenösen Zugangsverlegung zur Verabreichung der Chemotherapie
26. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit einem der in der Studie verwendeten Wirkstoffe interferieren
27. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen; männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, wie im Protokoll aufgeführt (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr, siehe Abschnitt 7.1.3 des Protokolls). Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben
28. Jede Erkrankung oder Komorbidität, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung beeinträchtigen oder die Patientensicherheit oder Studienergebnisse beeinträchtigen würde
29. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn oder 7 Halbwertszeiten der zuvor verwendeten Prüfmedikation, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
30. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder zwangsweise eingewiesen wurde (AMG § 40, Abs. 1 Nr. 4)
31. Betroffene Personen, die möglicherweise vom Sponsor oder Prüfer abhängig sind