Atezolizumab IMM-101-gyel/IMM-101 nélkül MSI-h/MMR-D III. stádiumú vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél, akik nem alkalmazhatók oxaliplatinra (ANTONIO)

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli, tájékozott beleegyezés, beleértve a transzlációs kutatásban való részvételt és minden helyileg szükséges engedélyt (az EU adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet az alanytól szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. Férfi vagy nő ≥ 18 éves
3. Szövettanilag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma
4. A fő vizsgálathoz: III. patológiás stádiumú betegség A perioperatív részvizsgálathoz: III. klinikai stádiumú betegség
5. A fő vizsgálathoz: R0-reszekált primer tumor A perioperatív részvizsgálathoz: Reszekálható primer tumor; R0 reszekció várható (az R1-resectiált betegek a vizsgálatban maradhatnak.)
6. A daganat MSI-magas (MSI-H) vagy MMR-hiányos (dMMR) A fő vizsgálathoz: biopsziából vagy reszekált tumorszövetből értékelték A perioperatív részvizsgálathoz: biopsziából értékelték
7. ECOG állapot 0-2

8. Nem alkalmas oxaliplatin alapú adjuváns kemoterápiára, vagy ha a beteg megtagadja az oxaliplatin alapú adjuváns kemoterápiát. Az oxaliplatinra való alkalmatlanság kritériumai a következők:

   • Életkor ≥70
   • Perifériás szenzoros neuropátia > 1. fokozat
   • A QT-intervallum megnyúlása vagy a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerekkel történő együttadás
   • Vesekárosodás (glomeruláris filtrációs sebesség <60 ml/perc)
   • Szuboptimálisan kontrollált diabetes mellitus (HbA1C>6,5%), súlyosbodás kockázatával az oxaliplatin alapú kemoterápia kortikoszteroid premedikációja esetén

9. Megfelelő vérkép, májenzimek és veseműködés – a határértékhez közeli kezdeti eredmények esetén egyszer ismételt vizsgálat végezhető

   • Fehérvérsejtszám ≥ 3,5 x 106/ml
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm3)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (vértranszfúzió > 2 héttel a vizsgálat előtt megengedett)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese az intézményi ULN-nek és a számított glomeruláris filtrációs sebesség ≥ 30 ml/perc
10. A terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél az INR-nek < 1,5 ULN és a PTT-nek < 1,5 ULN-nek kell lennie a randomizálást megelőző 7 napon belül. A teljes dózisú antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg az INR vagy a PTT a terápiás határokon belül van (az intézményben érvényes orvosi szabvány szerint), és a beteg a randomizálás időpontjában legalább három hétig stabil véralvadásgátló adagot kapott.
11. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
12. Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében (a páciens és/vagy partnere által) nagy hatékonyságú fogamzásgátlás (vagyis olyan, amely alacsony sikertelenséget okoz [évente 1%], ha használják következetesen és helyesen), és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig folytatni kell a használatát.

Kizárási kritériumok:

1. Súlyos fertőzés a véletlen besorolást megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakteriémia, ismert aktív tüdőbetegség hipoxiával vagy súlyos tüdőgyulladás vagy bármilyen aktív fertőzés (bakteriális, vírusos vagy gombás) miatti, szisztémás kezelést igénylő 4 napon belül. héttel a randomizálás előtt. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.

   A SARS-CoV2 pozitív teszteredményű betegeket a helyi intézményi irányelvek szerint kell kezelni.

2. A fő vizsgálathoz: Távoli metasztázisok vagy reziduális betegség A perioperatív részvizsgálathoz: Távoli áttétek vagy makroszkópos maradék betegség (R2 reszekciós állapot)
3. Neoadjuváns sugárterápia vagy radiokemoterápia (rektális rákos betegek felvétele előzetes sugár- vagy radiokemoterápia nélkül megengedett); korábbi neoadjuváns radiokemoterápia (RCT) vagy sugárterápia (RT) végbélrák esetén megengedett, ha 5 év feletti és másodlagos vastagbélrák
4. Előzetes adjuváns kemoterápia vastag- és végbélrák esetén; 5 év feletti és másodlagos vastagbélrák esetén megengedett
5. Korábbi kezelés atezolizumabbal vagy bármely más ellenőrzőpont-gátlóval (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4)
6. Előzetes IMM-101 expozíció.
7. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket) a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során , az alábbi kivételekkel: Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (pl. kontrasztallergia esetén 48 órás kortikoszteroid kezelést kaptak). Inhalációs kortikoszteroidok krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy bronchiális asztma, kiegészítő mineralokortikoszteroidok vagy kis dózisú kortikoszteroidok mellékvesekéreg-elégtelenség esetén megengedettek
8. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek (pl. szívinfarktus, instabil angina, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar) 6 hónappal a beiratkozás előtt.
9. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra, humán vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
10. Ismert túlérzékenység a CHO sejttermékekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
11. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi CT-vizsgálaton. Ha ezen tüdőbetegségek bármelyikének gyanúja merül fel a beteg kórelőzménye vagy a klinikai és radiológiai adatok integrált értékelése alapján, további spirometriát kell végezni.
12. Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (krónikus vagy akut), amely pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszttel rendelkezik a szűréskor. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése van, ha a szűrés során negatív HBsAg-tesztet és pozitív teljes hepatitis B magantitest (HBcAb) tesztet mutatott, majd negatív HBV DNS-teszt. A HBV DNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek teljes HBcAb-tesztje pozitív. A betegek akkor is jogosultak, ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül a HBV DNS < 500 NE/ml, ÉS a HBV-ellenes kezelést (a helyi kezelési standardnak megfelelően, pl. entekavir) legalább 14 nappal a vizsgálat megkezdése előtt, és hajlandó a kezelés folytatására a vizsgálat időtartama alatt.
13. HCV elleni vírusellenes terápia a vizsgálat során (de a vizsgálat előtt megengedett)

14. Pozitív humán immunhiány vírus (HIV) teszt. Kivételként ismert HIV+-betegek is beletartozhatnak, ha:

    • A rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil rendje
    • Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre
    • 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV-vírusterhelés standard PCR-alapú teszteken
15. a) Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapon belül. b) Kezelés bármely vakcinával a szűrés és a kezelés első ciklusa során.
16. Aktív tuberkulózis (amint azt a klinikai értékelés kizárja, beleértve a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, a mellkas/has/medence kiindulási CT/MR-vizsgálatának radiográfiás leleteit; aktív tuberkulózis gyanúja esetén a helyi ellátási standardnak megfelelően tuberkulózis-tesztet kell végezni).

17. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex. A következő kivételek érvényesek:

    • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun-mediált hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek.
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
    • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (azaz a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:
    • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

18. Korábbi (<3 év) vagy egyidejű rosszindulatú daganat, amely vagy előrehalad, vagy aktív kezelést igényel.

    Ez alól kivételt képeznek a bőr bazálissejtes rákja, a méhnyak pre-invazív rákja, T1a vagy T1b prosztata karcinóma vagy felületes húgyhólyagdaganat [Ta, Tis és T1]

19. Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében az IMM-101
20. A kórtörténetben előfordult allergiás reakció bármely mycobacterium termékre
21. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció, amely immunszuppresszív terápiát vagy más jelentős immunszuppresszív terápiát igényel
22. Súlyos, nem gyógyuló sebek, fekélyek vagy csontfrakciók
23. Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka
24. Súlyos gyomor-bélrendszeri vérzés a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, kivéve, ha a vérzés oka a reszekált daganat volt
25. A primer tumor reszekción kívüli fontosabb sebészeti beavatkozások, kivéve a nyílt biopsziát, vagy jelentős traumás sérülés a randomizálást megelőző 28 napon belül, vagy a nagyobb sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése a vizsgálat során, kivéve a kemoterápiás kezeléshez szükséges központi intravénás vezetékbe történő behelyezést
26. Olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy zavarja a vizsgálat során alkalmazott bármely szert
27. terhes vagy szoptató női alanyok; reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak a protokollban felsorolt ​​hatékony fogamzásgátlási módszert (a sikertelenség aránya kevesebb, mint évi 1%, lásd a protokoll 7.1.3 szakaszát). A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük
28. Bármilyen állapot vagy társbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését, vagy befolyásolná a betegbiztonságot vagy a vizsgálati eredményeket
29. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgált gyógyszerrel a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül vagy a korábban alkalmazott kísérleti gyógyszer 7 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
30. Beteg, akit bírósági végzés vagy hatósági határozattal bebörtönöztek vagy kényszergyógyintézetbe helyeztek (AMG 40. §, Abs. 1 No. 4)
31. Az érintett személyek, akik a megbízótól vagy a vizsgálótól függhetnek