MET変化および脳腫瘍を有する参加者におけるテポチニブの第2相推奨用量を決定するための第1a/1b相研究

参加者の包含基準:

このトライアルへの参加資格を得るには、参加者は次のことを行う必要があります。

1. -治験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力がある。
2. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳。
3. -KPS（Karnofsky Performance Status）スケールで60を超えるパフォーマンスステータス、またはECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）パフォーマンススコア0または1。
4. 新規または進行性の脳転移または再発膠芽腫と一致する脳のMRI。
5. グループ A: 組織学的に確認された原発性癌または脳転移であり、MET の変化が分子検査によって特定された。

6. グループ B: 組織学的に確認された WHO グレード IV 神経膠腫 (神経膠芽腫または神経膠肉腫) で、分子検査によって MET 変化が確認された。

   1. 元の組織学が低悪性度神経膠腫であり、その後の組織学的に悪性度 IV 神経膠腫の診断が疾患の経過に沿ったある時点で行われた場合、患者は適格となります。
   2. 注: IDH 野生型グレード III 未分化星状細胞腫 (1p19q インタクト) の患者も適格です。これらの腫瘍はグレード IV 神経膠腫と同様の挙動を示すと予想されるためです。
   3. 膠芽腫の初回、2回目または3回目の再発で、患者は以前に放射線および/または化学療法を受けている必要があります。

7. グループ C: T790M 状態を含む EGFR 受容体の活性化変異が文書化され、以前の EGFR-TKI 療法に対する耐性を獲得し、MET の変化が分子検査によって特定された NSCLC。

   a.患者は、以前の EGFR-TKI 療法による疾患進行の放射線学的記録を持っている必要があります。

   b.患者はオシメルチニブを投与されている可能性があります。 オシメルチニブでブレインメットが進行した場合、オシメルチニブを継続する場合、患者は適格となります。

8. フェーズ 1b、グループ A: 患者は NSCLC (組織学または細胞診のいずれかによって確認) を持っている必要があり、METexon14 スキップ変異が記録されており、原発または脳転移組織および/または血漿中の循環腫瘍 DNA (リキッドバイオプシー) で特定されています。

9. フェーズ1a、グループAおよびBの参加者は、臨床ケアのために外科的切除が必要です。

   1. -フェーズ1a、グループA：患者は脳転移の外科的候補である必要があります（孤立性メット、単一メット>〜2 cm（外科医の裁量）、複数のメットが1つの大きなメット、ステロイドで制御された症候性メット、および/または高度な放射線抵抗性メット）、しかし、すぐに手術する必要はありません。
   2. フェーズ 1a、グループ B: 患者は神経膠芽腫の手術候補である必要があり、担当医によって決定されますが、即時の手術は必要ありません。

2. フェーズ 1a、グループ C およびフェーズ 1b、グループ A および C の参加者は、外科的切除を必要としない、小さくて最小限の症状/無症状の脳転移を持っている必要があります。

3. 測定可能な疾患

a.グループ A および C: 変更された RANO-BM に従って、少なくとも 1 つの独立して検証された測定可能な脳転移の存在 (セクション 6.1.6 を参照) a. 腫瘍の画像化および疾患の評価) MRI で最長直径が 5 mm 以上のベースラインで正確に評価でき、正確な繰り返し測定に適しており、できれば以前に放射線照射または生検を受けていない * 手術候補でなければならない b. グループ B: RANO 基準に従って測定可能な神経膠芽腫の存在があり、MRI で最長直径が 5 mm 以上のベースラインで正確に評価でき、正確な繰り返し測定に適している * 手術候補でなければならない

4.腰椎穿刺によるCSFサンプリングを受ける意思がある。 5. -腰椎穿刺に対する医学的禁忌はありません（重度の凝固障害、差し迫ったヘルニアまたは閉塞性水頭症に対するX線写真の懸念、またはMDアンダーソンの制度方針に概説されている穿刺部位の軟部組織感染を含む）。

1. 患者はまだ登録することができますが、脳腫瘍の特徴（サイズ、関連する浮腫など）のためにこの手順を実行することが危険であると担当医がいつでも判断した場合、LP は延期される場合があります 6. ステロイドを服用している場合は、登録前の少なくとも 5 日間はステロイドの用量を安定または減少させます。脳転移のある患者の場合、1 日あたり合計 4 mg のデキサメタゾン (または同等物) を超えないこと、膠芽腫の患者の場合、1 日あたり 8 mg を超えないこと。

   7.表1に定義されている適切な臓器機能を示します。すべてのスクリーニング ラボは、登録前の 14 日以内に実行する必要があります (表 1 を参照)。

   表 1 適切な臓器機能検査値 システム検査値 血液学的 絶対好中球数 (ANC) ≥1,500 /mcL 血小板 ≥100,000 / mcL ヘモグロビン ≥9 g/dL または ≥5.6 mmol/Lクレアチニンまたは CrCl の代わりに使用することもできます) ≤1.5 X 正常上限 (ULN) または

   • クレアチニンレベル > 1.5 X 機関 ULN の参加者の場合は 60 mL/分 肝血清総ビリルビン ≤ 1.5 X ULN OR 直接ビリルビン ≤ ULN 総ビリルビンレベル > 1.5 ULN AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN OR

     • 肝転移のある参加者には 5 X ULN 凝固国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT)

   -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 X ULN PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合

   ≤1.5 X ULN 参加者が抗凝固療法を受けていない限り、PT または PTT が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、施設の基準に従ってクレアチニンクリアランスを計算する必要があります。

   8. 出産の可能性のある女性患者は、血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

   9.出産の可能性のある女性患者は、2つの避妊法を使用するか、外科的に無菌であるか、または異性愛活動を控える必要があります。研究の過程で、研究の最終投与から28日後まで。 出産の可能性のある参加者は、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です。

   10. 男性患者は、試験治療の初回投与から開始し、試験治療の最終投与から 28 日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

   11. 脳転移のある患者の場合、患者が以前に WBRT または SRS を受けた場合、測定可能な脳転移の進行は、放射線療法の終了後少なくとも 1 か月後に発生している必要があります。

   12. 治験薬の初日は、脳または脊髄/馬尾への放射線照射の最終日から 2 週間以上経過している必要があります。

   13. 最小限の症候性脳転移を有する患者は、治療する治験責任医師の意見および放射線療法または脳神経外科コンサルタントの意見で、直ちに手術または放射線療法を必要としない場合、脳への事前の放射線療法なしで登録することができます。

   参加者の除外基準:

   1.現在、治験薬の研究に参加している、または参加したことがある（治験薬が第1、第2、または第3世代のEGFR-TKIであった参加を除く）研究登録の4週間前。

   2. NCI-CTCAE バージョン 5 による未解決の毒性グレード 2 以上、以前の抗がん療法による脱毛症を除く。 3. 登録前 14 日以内に輸血が必要な患者。 4.進行中または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍。 例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部癌が含まれます。

   5.全身療法を必要とする活動性感染症。 6.試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠、試験の全期間にわたる参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。

   7. 試験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害。

   8.妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を期待している 試験の予測期間内で、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与の28日後まで。

   9.ステロイド治療を必要とする放射線肺炎を含むILDまたは間質性肺炎の病歴。

   10.心機能障害：

   -心エコー検査で定義された左室駆出率<45％

   • 重度の不整脈
   • 不安定狭心症
   • うっ血性心不全 New York Heart Association III および IV
   • -研究登録前の過去6か月以内の心筋梗塞、脳卒中、または一過性脳虚血発作。
   • スクリーニング時に補正QT間隔（QTcF）が女性で470ミリ秒以上、男性で450ミリ秒以上。

   • 低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、第一度近親者における 40 歳未満の原因不明の突然死など、QTc 延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因、または延長することが知られている併用薬QT 間隔と Torsade de Pointes を引き起こします。

     11.標準療法でコントロールされていない高血圧（150/90 mmHg未満に安定していない）。

     12. C群：オシメルチニブ投与禁忌。 13. -肝線維症/肝硬変の病歴。 14. -嚥下困難、吸収不良、またはその他の慢性胃腸疾患の病歴、または試験製品のコンプライアンスおよび/または吸収を妨げる可能性のある状態。

     15.既知のヒト免疫不全ウイルス陽性。 16. グループ C: 研究への登録前に EGFR-TKI を含む治療を受けていない 17. -クリゾチニブ、カプマチニブ、サボリチニブ、フォレチニブ、グレサチニブ、カボザンチニブ、メレスチニブ、オナルツズマブ、リロツムマブ、エミベツズマブ、フィクラツズマブなどのHGF / MET経路を標的とする他​​の薬剤による前治療。

     18.現在、CYP3A4の強力な誘導物質であることが知られている薬またはハーブサプリメントを服用している（または登録の少なくとも1週間前に使用を中止できない）参加者。