Et fase 1a/1b-studie til at bestemme den anbefalede fase 2-dosis af tepotinib hos deltagere med MET-ændringer og hjernetumorer

Inklusionskriterier for deltagere:

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg skal deltageren:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget.
2. 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Præstationsstatus på > 60 på KPS (Karnofsky Performance Status)-skalaen eller ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsscore på 0 eller 1.
4. MR af hjernen i overensstemmelse med enten ny eller progressiv hjernemetastaser eller tilbagevendende glioblastom.
5. Gruppe A: Histologisk bekræftet primær cancer eller hjernemetastase med MET-ændring identificeret gennem molekylær testning.

6. Gruppe B: Histiologisk bekræftet WHO grad IV gliom (glioblastom eller gliosarkom) med MET-ændring identificeret gennem molekylær testning.

   1. Patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavgradigt gliom, og en efterfølgende histiologisk diagnose af grad IV gliom stilles på et tidspunkt langs sygdomsforløbet.
   2. Bemærk: Patienter med IDH vildtype grad III anaplastisk astrocytom (1p19q intakt) er også elgibile, da disse tumorer forventes at opføre sig på samme måde som grad IV gliom.
   3. Ved første, andet eller tredje recidiv af glioblastom, og patienter skal have modtaget forudgående stråling og/eller kemoterapi.

7. Gruppe C: NSCLC med dokumenteret aktiverende mutation af EGFR-receptoren inklusive T790M-status og med erhvervet resistens på tidligere EGFR-TKI-behandling og MET-ændring identificeret gennem molekylær testning.

   en. Patienter skal have radiologisk dokumentation for sygdomsprogression ved tidligere EGFR-TKI-behandling.

   b. Patienter kan have fået osmertinib. Hvis der sker en progression i hjernen på osimertinib, vil patienten være berettiget til at fortsætte med osimertinib.

8. Fase 1b, gruppe A: Patienter skal have NSCLC (bekræftet af enten histologi eller cytologi) med dokumenterede METexon14-overspringende mutationer identificeret i primært eller hjernemetastasevæv og/eller i cirkulerende tumor-DNA i plasma (væskebiopsi).

9. Fase 1a, gruppe A og B deltagere skal kræve kirurgisk resektion til klinisk behandling.

   1. Fase 1a, Gruppe A: Patienten skal være kirurgisk kandidat for hjernemetastaser (enkelt opfyldt, enkelt opfyldt > ~ 2 cm (kirurgens skøn), flere mets, men en stor metastase, symptomatisk met kontrolleret på steroid og/eller meget stråleresistent opfyldt), men kræver ikke øjeblikkelig operation.
   2. Fase 1a, gruppe B: Patienten skal være kirurgisk kandidat for glioblastom, som bestemt af den behandlende læge, men ikke kræve øjeblikkelig operation.

2. Fase 1a, gruppe C og fase 1b, gruppe A og C deltagere skal have små, minimalt symptomatiske/asymptomatiske hjernemetastaser, der ikke kræver kirurgisk resektion.

3. Målbar sygdom

en. Gruppe A og C: Tilstedeværelse af mindst 1 uafhængigt verificeret målbar hjernemetastase i overensstemmelse med en modificeret RANO-BM (se afsnit 6.1.6, Tumor Imaging and Assessment of Disease), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline med ≥ 5 mm* i den længste diameter med MR, som er egnet til nøjagtige gentagne målinger, og som helst ikke tidligere er bestrålet eller biopsieret *og skal være kirurgisk kandidat b. Gruppe B: Tilstedeværelse af målbart glioblastom, ifølge RANO-kriterier, og som kan vurderes nøjagtigt ved baseline med ≥ 5 mm* i den længste diameter med MR, som er egnet til nøjagtige gentagne målinger *og skal være kirurgisk kandidat

4. Villig til at gennemgå CSF-prøvetagning via lumbalpunktur. 5. Ingen medicinsk kontraindikation mod lumbalpunktur (som inkluderer svær koagulopati, radiografisk bekymring for forestående herniation eller obstruktiv hydrocephalus eller bløddelsinfektion på punkturstedet, som beskrevet i MD Andersons institutionspolitik).

1. Patienten kan stadig tilmelde sig, men LP kan udsættes, hvis den behandlende læge på noget tidspunkt fastslår, at det ville være usikkert at udføre denne procedure på grund af egenskaberne (størrelse, associeret ødem osv.) af hjernetumoren 6. Hvis du tager steroider, stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 5 dage før tilmelding; højst 4 mg dexamethason (eller tilsvarende) i alt pr. dag for patienter med hjernemetastaser, og ikke mere end 8 mg pr. dag for patienter med glioblastom.

   7. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1; alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage før registrering (se tabel 1).

   Tabel 1 Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier System Laboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1.500 /mcL Blodplader ≥100.000 / mcL Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L renal serum-kreance målt eller FRG renal serumkreance også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER

   • 60 mL/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN Hepatisk Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN AST (SGOT) og X ULN 5 5 .

     • 5 X ULN for deltagere med levermetastaser Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT)

   Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

   ≤1,5 X ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia ACreatinin-clearance skal beregnes pr. institutionel standard.

   8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest.

   9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

   10. Mandlige patienter bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

   11. For patienter med hjernemetastaser, hvis patienten havde tidligere WBRT eller SRS, skal progression i enhver målbar hjernemetastase være sket mindst 1 måned efter afslutningen af ​​strålebehandlingen.

   12. Første dag af undersøgelseslægemidlet skal være mere end 2 uger fra sidste dag for enhver stråling til hjernen eller rygmarven/cauda equina.

   13. Patienter med minimalt symptomatiske hjernemetastaser kan indskrives uden forudgående strålebehandling til hjernen, hvis de ikke har behov for øjeblikkelig kirurgisk eller strålebehandling efter den behandlende investigator og efter en strålebehandlings- eller neurokirurgisk konsulents vurdering.

   Udelukkelseskriterier for deltagere:

   1. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel (med undtagelse af at deltage i, hvor forsøgsagenten var en 1., 2. eller 3. generation EGFR-TKI) inden for 4 uger før studietilmelding.

   2. Enhver uafklaret toksicitet Grad 2 eller højere ifølge NCI-CTCAE version 5, fra tidligere anticancerterapi, med undtagelse af alopeci. 3. Behov for transfusion inden for 14 dage før tilmelding. 4. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.

   5. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. 6. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.

   7. Kendte psykiatriske lidelser eller stofmisbrug, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.

   8. Gravid eller ammende, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til og med 28 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

   9. Anamnese med ILD eller interstitiel pneumonitis, herunder strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling.

   10. Nedsat hjertefunktion:

   - Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 % defineret ved ekkokardiografi

   • Alvorlig arytmi
   • Ustabil angina pectoris
   • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association III og IV
   • Myokardieinfarkt, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 6 måneder før studiestart.
   • Korrigeret QT-interval (QTcF) > 470 ms for kvinder og > 450 ms for mænd ved screening.

   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsade de Pointes.

     11. Hypertension ukontrolleret af standardterapier (ikke stabiliseret til < 150/90 mmHg).

     12. Gruppe C: Kontraindikation til administration af osmertinib. 13. Sygehistorie med leverfibrose/cirrhose. 14. Sygehistorie med synkebesvær, malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af det testede produkt.

     15. Kendt human immundefekt virus positivitet. 16. Gruppe C: Har ikke modtaget en EGFR-TKI-holdig behandling før optagelse i undersøgelsen 17. Tidligere behandling med andre midler rettet mod HGF/MET-vejen såsom crizotinib, capmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab og ficlatuzumab.

     18. Deltagere, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge mindst 1 uge før tilmelding) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente inducere af CYP3A4.