Een fase 1a/1b-studie om de aanbevolen fase 2-dosis van tepotinib te bepalen bij deelnemers met MET-veranderingen en hersentumoren

Criteria voor deelname aan deelnemers:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet de deelnemer:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
2. 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Prestatiestatus van > 60 op de KPS-schaal (Karnofsky Performance Status), of ECOG-prestatiescore (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 of 1.
4. MRI van de hersenen consistent met nieuwe of progressieve hersenmetastasen of recidiverend glioblastoom.
5. Groep A: Histologisch bevestigde primaire kanker of hersenmetastase met MET-verandering geïdentificeerd door middel van moleculaire testen.

6. Groep B: Histiologisch bevestigd WHO-graad IV-glioom (glioblastoom of gliosarcoom) met MET-verandering geïdentificeerd door middel van moleculaire tests.

   1. Patiënten komen in aanmerking als de oorspronkelijke histologie laaggradig glioom was en een daaropvolgende histiologische diagnose van graad IV glioom wordt gemaakt op een bepaald punt in het ziektetraject.
   2. Opmerking: Patiënten met IDH wildtype graad III anaplastisch astrocytoom (1p19q intact) zijn ook elgibiel, aangezien verwacht wordt dat deze tumoren zich op dezelfde manier gedragen als graad IV glioom.
   3. Bij het eerste, tweede of derde recidief van glioblastoom, en patiënten moeten eerder zijn bestraald en/of chemotherapie hebben ondergaan.

7. Groep C: NSCLC met gedocumenteerde activerende mutatie van de EGFR-receptor inclusief T790M-status, en met verworven resistentie tegen eerdere EGFR-TKI-therapie, en MET-verandering geïdentificeerd door middel van moleculaire testen.

   A. Patiënten moeten radiologische documentatie hebben van ziekteprogressie bij eerdere EGFR-TKI-therapie.

   B. Patiënten hebben mogelijk osimertinib gekregen. Als progressie van de hersenen optreedt bij osimertinib, komt de patiënt in aanmerking als hij doorgaat met osimertinib.

8. Fase 1b, Groep A: Patiënten moeten NSCLC hebben (bevestigd door histologie of cytologie) met gedocumenteerde METexon14-skipping-mutaties geïdentificeerd in primair of hersenmetastaseweefsel en/of in circulerend tumor-DNA in plasma (vloeibare biopsie).

9. Fase 1a, Groep A- en B-deelnemers moeten chirurgische resectie nodig hebben voor klinische zorg.

   1. Fase 1a, Groep A: Patiënt moet een chirurgische kandidaat zijn voor hersenmetastase (solitaire metastase, enkele metastase > ~ 2 cm (ter beoordeling van de chirurg), meerdere mets maar één grote metastase, symptomatische metastase onder controle met steroïden en/of zeer radioresistente metastase), maar geen onmiddellijke operatie nodig.
   2. Fase 1a, Groep B: Patiënt moet een chirurgische kandidaat zijn voor glioblastoom, zoals bepaald door de behandelend arts, maar er hoeft geen onmiddellijke operatie plaats te vinden.

2. Fase 1a, Groep C en Fase 1b, Groep A en C deelnemers moeten kleine, minimaal symptomatische/asymptomatische hersenmetastasen hebben die geen chirurgische resectie vereisen.

3. Meetbare ziekte

A. Groep A en C: Aanwezigheid van minimaal 1 onafhankelijk geverifieerde meetbare hersenmetastase volgens een aangepaste RANO-BM (zie paragraaf 6.1.6, Tumor Imaging and Assessment of Disease) die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met ≥ 5 mm* in de langste diameter met MRI, die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen en die bij voorkeur niet eerder is bestraald of biopsie heeft ondergaan * en een chirurgische kandidaat moet zijn b. Groep B: Aanwezigheid van meetbaar glioblastoom, volgens RANO-criteria, en dat nauwkeurig kan worden beoordeeld bij baseline met ≥ 5 mm* in de langste diameter met MRI, dat geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen *en chirurgische kandidaat moet zijn

4. Bereid om CSF-monstername te ondergaan via lumbaalpunctie. 5. Geen medische contra-indicatie voor lumbaalpunctie (waaronder ernstige coagulopathie, radiografische zorg voor dreigende hernia of obstructieve hydrocephalus, of infectie van zacht weefsel op de punctieplaats, zoals uiteengezet in het instellingsbeleid van MD Anderson).

1. Patiënt kan nog steeds worden ingeschreven, maar LP kan worden uitgesteld als de behandelend arts op enig moment vaststelt dat het onveilig is om deze procedure uit te voeren vanwege de kenmerken (grootte, geassocieerd oedeem, enz.) van de hersentumor 6. Bij gebruik van steroïden, stabiele of afnemende dosis steroïden gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan inschrijving; niet meer dan 4 mg dexamethason (of equivalent) in totaal per dag voor patiënten met hersenmetastasen en niet meer dan 8 mg per dag voor patiënten met glioblastoom.

   7. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1; alle screeningslabs moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd (zie tabel 1).

   Tabel 1 Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mcL Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL Hemoglobine ≥9 g/dL of ≥5,6 mmol/L Creatinine in nierserum OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF

   • 60 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutioneel ULN Leverserum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totaal bilirubinewaarden > 1,5 ULN AST (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF

     • 5 X ULN voor deelnemers met levermetastasen Coagulatie International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT)

   Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

   ≤1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.

   8. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

   9. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit, gedurende het onderzoek tot 28 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

   10. Mannelijke patiënten dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 28 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

   11. Voor patiënten met hersenmetastasen: als de patiënt eerder WBRT of SRS heeft gehad, moet de progressie van elke meetbare hersenmetastase ten minste 1 maand na het einde van de bestralingstherapie zijn opgetreden.

   12. De eerste dag van het onderzoeksgeneesmiddel moet meer dan 2 weken zijn vanaf de laatste dag van enige bestraling van de hersenen of het ruggenmerg/cauda equina.

   13. Patiënten met minimaal symptomatische hersenmetastasen kunnen worden ingeschreven zonder voorafgaande bestraling van de hersenen indien zij naar het oordeel van de behandelend onderzoeker en naar het oordeel van een bestralings- of neurochirurgisch consulent geen directe chirurgische ingreep of bestraling nodig hebben.

   Criteria voor uitsluiting van deelnemers:

   1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek van een onderzoeksagent (met uitzondering van deelname waarbij de onderzoeksagent een 1e, 2e of 3e generatie EGFR-TKI was) binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

   2. Elke onopgeloste toxiciteit Graad 2 of hoger volgens NCI-CTCAE versie 5, van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia. 3. Noodzaak van transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving. 4. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.

   5. Actieve infectie die systemische therapie vereist. 6. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.

   7. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.

   8. Zwanger of borstvoeding gevend, of in verwachting zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 28 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.

   9. Geschiedenis van ILD of interstitiële pneumonitis inclusief bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was.

   10. Verminderde hartfunctie:

   - Linkerventrikelejectiefractie < 45% bepaald door echocardiografie

   • Ernstige aritmie
   • Instabiele angina pectoris
   • Congestief hartfalen New York Heart Association III en IV
   • Myocardinfarct, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de laatste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
   • Gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 470 ms voor vrouwen en > 450 ms voor mannen bij screening.

   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden, of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze de het QT-interval en Torsade de Pointes veroorzaken.

     11. Hypertensie die niet onder controle is met standaardtherapieën (niet gestabiliseerd tot < 150/90 mmHg).

     12. Groep C: Contra-indicatie voor de toediening van osimertinib. 13. Medische geschiedenis van leverfibrose/cirrose. 14. Medische voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen, of aandoeningen die therapietrouw en/of absorptie van het geteste product kunnen belemmeren.

     15. Bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus. 16. Groep C: heeft geen EGFR-TKI-bevattende behandeling gekregen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek 17. Voorafgaande behandeling met andere middelen gericht op de HGF/MET-route, zoals crizotinib, capmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab en ficlatuzumab.

     18. Deelnemers die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet in staat zijn te stoppen met het gebruik ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving) waarvan bekend is dat ze krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.