Um estudo de fase 1a/1b para determinar a dose recomendada de fase 2 de tepotinibe em participantes com alterações de MET e tumores cerebrais

Critérios de Inclusão do Participante:

Para ser elegível para participar neste estudo, o participante deve:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Status de desempenho > 60 na escala KPS (Karnofsky Performance Status) ou pontuação de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
4. RM do cérebro consistente com metástase cerebral nova ou progressiva ou glioblastoma recorrente.
5. Grupo A: Câncer primário confirmado histologicamente ou metástase cerebral com alteração de MET identificada por meio de teste molecular.

6. Grupo B: Glioma grau IV da OMS confirmado histiologicamente (glioblastoma ou gliossarcoma) com alteração de MET identificada por teste molecular.

   1. Os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e um diagnóstico histiológico subsequente de glioma de grau IV for feito em algum ponto ao longo da trajetória da doença.
   2. Nota: Pacientes com astrocitoma anaplásico IDH de tipo selvagem de grau III (1p19q intacto) também são elegíveis, pois espera-se que esses tumores se comportem de maneira semelhante ao glioma de grau IV.
   3. Na primeira, segunda ou terceira recorrência do glioblastoma, os pacientes devem ter recebido radiação e/ou quimioterapia prévia.

7. Grupo C: NSCLC com mutação ativadora documentada do receptor EGFR, incluindo status T790M, e com resistência adquirida em terapia anterior com EGFR-TKI e alteração MET identificada por meio de teste molecular.

   a. Os pacientes devem ter documentação radiológica da progressão da doença em terapia anterior com EGFR-TKI.

   b. Os pacientes podem ter recebido osimertinibe. Se ocorrer progressão cerebral com osimertinibe, o paciente será elegível se continuar com osimertinibe.

8. Fase 1b, Grupo A: Os pacientes devem ter NSCLC (confirmado por histologia ou citologia) com mutações de salto METexon14 documentadas identificadas no tecido primário ou metástase cerebral e/ou no DNA do tumor circulante no plasma (biópsia líquida).

9. Os participantes da Fase 1a, Grupos A e B devem requerer ressecção cirúrgica para cuidados clínicos.

   1. Fase 1a, Grupo A: O paciente deve ser um candidato cirúrgico para metástase cerebral (encontrado solitário, envoltório único > ~ 2 cm (a critério do cirurgião), mets múltiplos, mas um met grande, met sintomático controlado com esteroides e/ou met altamente radiorresistente), mas não requer cirurgia imediata.
   2. Fase 1a, Grupo B: O paciente deve ser candidato a cirurgia para glioblastoma, conforme determinado pelo médico assistente, mas não requer cirurgia imediata.

2. Os participantes da Fase 1a, Grupo C e Fase 1b, Grupos A e C devem ter pequenas metástases cerebrais minimamente sintomáticas/assintomáticas que não requeiram ressecção cirúrgica.

3. Doença mensurável

a. Grupos A e C: Presença de pelo menos 1 metástase cerebral mensurável verificada independentemente de acordo com um RANO-BM modificado (consulte a Seção 6.1.6, Imagem do tumor e avaliação da doença) que pode ser avaliado com precisão na linha de base com ≥ 5 mm* no diâmetro mais longo com ressonância magnética, que é adequado para medições repetidas precisas e que preferencialmente não foi previamente irradiado ou biopsiado *e deve ser candidato a cirurgia b. Grupo B: Presença de glioblastoma mensurável, de acordo com os critérios RANO, e que pode ser avaliado com precisão na linha de base com ≥ 5 mm* no diâmetro mais longo com ressonância magnética, que é adequado para medições repetidas precisas *e deve ser candidato a cirurgia

4. Disposto a realizar coleta de LCR por punção lombar. 5. Nenhuma contraindicação médica para punção lombar (incluindo coagulopatia grave, preocupação radiográfica de herniação iminente ou hidrocefalia obstrutiva ou infecção de tecidos moles no local da punção, conforme descrito na política institucional do MD Anderson).

1. O paciente ainda pode se inscrever, mas a LP pode ser adiada se, a qualquer momento, o médico assistente determinar que não seria seguro realizar esse procedimento devido às características (tamanho, edema associado, etc.) do tumor cerebral 6. Se estiver tomando esteróides, dose estável ou decrescente de esteróides por pelo menos 5 dias antes da inscrição; não mais que 4 mg de dexametasona (ou equivalente) total por dia para pacientes com metástase cerebral e não mais que 8 mg por dia para pacientes com glioblastoma.

   7. Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1; todos os exames laboratoriais devem ser realizados até 14 dias antes do registro (consulte a Tabela 1).

   Tabela 1 Função de órgão adequada Valores laboratoriais Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL Plaquetas ≥100.000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L Renal Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada (GFR pode também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU

   • 60 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional Soro hepático bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU

     • 5 X LSN para participantes com metástases hepáticas Coagulação Índice Normalizado Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)

   Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

   ≤1,5 X LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. A depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

   8. As pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo.

   9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual, durante o estudo até 28 dias após a última dose da medicação do estudo. As participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.

   10. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 28 dias após a última dose da terapia em estudo.

   11. Para pacientes com lesões cerebrais, se o paciente teve WBRT ou SRS anterior, a progressão em qualquer metástase cerebral mensurável deve ter ocorrido pelo menos 1 mês após o término da radioterapia.

   12. O primeiro dia do medicamento do estudo deve ser mais de 2 semanas a partir do último dia de qualquer radiação no cérebro ou medula espinhal/cauda equina.

   13. Pacientes com metástases cerebrais minimamente sintomáticas podem ser inscritos sem radioterapia cerebral prévia se não necessitarem de cirurgia imediata ou radioterapia na opinião do investigador do tratamento e na opinião de um consultor de radioterapia ou neurocirurgia.

   Critérios de Exclusão de Participantes:

   1. Atualmente participando ou tendo participado de um estudo de um agente experimental (com exceção da participação em que o agente experimental era um EGFR-TKI de 1ª, 2ª ou 3ª geração) dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo.

   2. Qualquer toxicidade não resolvida de Grau 2 ou superior de acordo com NCI-CTCAE versão 5, de terapia antineoplásica anterior, com exceção de alopecia. 3. Necessidade de transfusão até 14 dias antes da inscrição. 4. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.

   5. Infecção ativa requerendo terapia sistêmica. 6. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do participante durante todo o ensaio ou não ser do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

   7. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.

   8. Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 28 dias após a última dose do tratamento do estudo.

   9. Histórico de DPI ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides.

   10. Função cardíaca prejudicada:

   - Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% definida por ecocardiografia

   • Arritmia grave
   • Angina de peito instável
   • Insuficiência Cardíaca Congestiva New York Heart Association III e IV
   • Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo.
   • Intervalo QT corrigido (QTcF) > 470 ms para mulheres e > 450 ms para homens na triagem.

   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau, ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes.

     11. Hipertensão não controlada por terapias padrão (não estabilizada em < 150/90 mmHg).

     12. Grupo C: Contraindicação à administração de osimertinibe. 13. Histórico médico de fibrose/cirrose hepática. 14. Histórico médico de dificuldade para engolir, má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica ou condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção do produto testado.

     15. Positividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana. 16. Grupo C: Não recebeu um tratamento contendo EGFR-TKI antes da inclusão no estudo 17. Tratamento prévio com outros agentes direcionados à via HGF/MET, como crizotinibe, capmatinibe, savolitinibe, foretinibe, glesatinibe, cabozantinibe, merestinibe, onartuzumabe, rilotumumabe, emibetuzumabe e ficlatuzumabe.

     18. Participantes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso pelo menos 1 semana antes da inscrição) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes indutores do CYP3A4.