Badanie fazy 1a/1b mające na celu określenie zalecanej dawki tepotynibu w fazie 2 u uczestników ze zmianami MET i guzami mózgu

Kryteria włączenia uczestników:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, uczestnik musi:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Stan sprawności > 60 w skali KPS (Karnofsky Performance Status) lub ocena sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 lub 1.
4. MRI mózgu odpowiada nowemu lub postępującemu przerzutowi do mózgu lub nawrotowi glejaka wielopostaciowego.
5. Grupa A: Potwierdzony histologicznie rak pierwotny lub przerzuty do mózgu ze zmianą MET zidentyfikowaną na podstawie badań molekularnych.

6. Grupa B: potwierdzony histiologicznie glejak IV stopnia wg WHO (glejak wielopostaciowy lub glejak) ze zmianą MET zidentyfikowaną w badaniach molekularnych.

   1. Pacjenci będą kwalifikować się, jeśli pierwotnym histologicznie był glejak o niskim stopniu złośliwości, a późniejsza diagnoza histiologiczna glejaka IV stopnia zostanie postawiona w pewnym momencie trajektorii choroby.
   2. Uwaga: Pacjenci z gwiaździakiem anaplastycznym III stopnia IDH typu dzikiego (nienaruszony 1p19q) również kwalifikują się, ponieważ oczekuje się, że guzy te będą zachowywać się podobnie do glejaka stopnia IV.
   3. Przy pierwszym, drugim lub trzecim nawrocie glejaka wielopostaciowego, a pacjenci muszą być wcześniej poddani radioterapii i/lub chemioterapii.

7. Grupa C: NSCLC z udokumentowaną mutacją aktywującą receptora EGFR, w tym statusem T790M, z nabytą opornością na wcześniejsze leczenie EGFR-TKI oraz zmianą MET zidentyfikowaną w badaniach molekularnych.

   A. Pacjenci muszą posiadać dokumentację radiologiczną progresji choroby podczas wcześniejszej terapii EGFR-TKI.

   B. Pacjenci mogli otrzymywać ozymertynib. Jeśli progresja mózgu wystąpi podczas leczenia ozymertynibem, pacjent będzie kwalifikował się do leczenia, jeśli będzie kontynuować leczenie ozymertynibem.

8. Faza 1b, grupa A: Pacjenci muszą mieć NSCLC (potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym) z udokumentowanymi mutacjami pomijającymi gen METexon14 zidentyfikowanymi w tkance pierwotnej lub tkance przerzutowej do mózgu i/lub w krążącym DNA nowotworu w osoczu (biopsja płynna).

9. Uczestnicy fazy 1a, grupy A i B muszą wymagać resekcji chirurgicznej w celu zapewnienia opieki klinicznej.

   1. Faza 1a, grupa A: pacjent musi być kandydatem do zabiegu chirurgicznego z powodu przerzutów do mózgu (pojedyncze przerzuty, pojedyncze przerzuty > ~ 2 cm (decyzja chirurga), liczne przerzuty, ale jeden duży przerzut, objawowe przerzuty kontrolowane sterydami i/lub wysoce radioodporne przerzuty), ale nie wymaga natychmiastowej operacji.
   2. Faza 1a, grupa B: Pacjent musi być kandydatem do operacji z powodu glejaka wielopostaciowego, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego, ale nie może wymagać natychmiastowej operacji.

2. Uczestnicy fazy 1a, grupy C i fazy 1b, grupy A i C muszą mieć małe, minimalnie objawowe/bezobjawowe przerzuty do mózgu, które nie wymagają resekcji chirurgicznej.

3. Mierzalna choroba

A. Grupy A i C: Obecność co najmniej 1 niezależnie zweryfikowanego, mierzalnego przerzutu do mózgu zgodnie ze zmodyfikowanym RANO-BM (patrz rozdział 6.1.6, Obrazowanie guza i ocena choroby), które można dokładnie ocenić na początku badania z ≥ 5 mm* w najdłuższej średnicy za pomocą MRI, które jest odpowiednie do dokładnych powtarzanych pomiarów i które najlepiej nie było wcześniej napromieniane ani biopsyjne * i musi być kandydatem do leczenia chirurgicznego b. Grupa B: Obecność mierzalnego glejaka wielopostaciowego, zgodnie z kryteriami RANO, który można dokładnie ocenić na początku badania z ≥ 5 mm* w najdłuższej średnicy za pomocą rezonansu magnetycznego, który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów *i musi być kandydatem do leczenia chirurgicznego

4. Chęć poddania się pobraniu płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez nakłucie lędźwiowe. 5. Brak przeciwwskazań medycznych do nakłucia lędźwiowego (w tym ciężkiej koagulopatii, radiograficznych obaw związanych ze zbliżającą się przepukliną lub wodogłowiem obturacyjnym lub infekcją tkanek miękkich w miejscu nakłucia, zgodnie z polityką instytucji MD Anderson).

1. Pacjent nadal może się zapisać, ale LP może zostać odroczona, jeśli w dowolnym momencie lekarz prowadzący stwierdzi, że wykonanie tej procedury byłoby niebezpieczne ze względu na cechy (rozmiar, towarzyszący obrzęk itp.) guza mózgu 6. W przypadku przyjmowania sterydów, stabilna lub zmniejszająca się dawka sterydów przez co najmniej 5 dni przed włączeniem; nie więcej niż łącznie 4 mg deksametazonu (lub jego odpowiednika) na dobę u pacjentów z przerzutami do mózgu i nie więcej niż 8 mg na dobę u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym.

   7. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 1; wszystkie laboratoria przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją (patrz Tabela 1).

   Tabela 1 Wartości laboratoryjne odpowiednich funkcji narządów Wartość laboratoryjna układu Wartość hematologiczna Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥1500/mcL Płytki krwi ≥100 000/mcL Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l Kreatynina w surowicy nerkowej LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR może być również stosowany zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) LUB

   • 60 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X GGN bilirubiny całkowitej w surowicy wątrobowej ≤ 1,5 X GGN LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB

     • 5 X ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby Międzynarodowy współczynnik znormalizowany krzepnięcia (INR) lub czas protrombinowy (PT)

   Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

   ≤1,5 X ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów AKlirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardami instytucji.

   8. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.

   9. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być sterylne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok.

   10. Pacjenci płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 28 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

   11. W przypadku pacjentów z guzami mózgu, jeśli pacjent miał wcześniej WBRT lub SRS, progresja jakichkolwiek mierzalnych przerzutów do mózgu musiała nastąpić co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu radioterapii.

   12. Pierwszy dzień badania leku musi być dłuższy niż 2 tygodnie od ostatniego dnia jakiegokolwiek naświetlania mózgu lub rdzenia kręgowego/ogona końskiego.

   13. Chorzy z minimalnie objawowymi przerzutami do mózgu mogą być włączeni bez wcześniejszej radioterapii do mózgu, jeśli w opinii prowadzącego badanie i konsultanta radioterapii lub neurochirurgii nie wymagają natychmiastowej terapii chirurgicznej lub radioterapii.

   Kryteria wykluczenia uczestnika:

   1. Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w badaniu badanego czynnika (z wyjątkiem uczestnictwa, w którym badany czynnik był EGFR-TKI 1., 2. lub 3. generacji) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.

   2. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia 2 lub wyższego według NCI-CTCAE wersja 5, związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia. 3. Konieczność transfuzji w ciągu 14 dni przed włączeniem. 4. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.

   5. Aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego. 6. Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.

   7. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.

   8. Ciąża lub karmienie piersią, spodziewanie się dziecka lub spłodzenie dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej do 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   9. Historia ILD lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym popromiennego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami.

   10. Zaburzenia czynności serca:

   - Frakcja wyrzutowa lewej komory < 45% określona w badaniu echokardiograficznym

   • Poważna arytmia
   • Niestabilna dusznica bolesna
   • Zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association III i IV
   • Zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   • Skorygowany odstęp QT (QTcF) > 470 ms dla kobiet i > 450 ms dla mężczyzn podczas badania przesiewowego.

   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć krewnych pierwszego stopnia poniżej 40. odstęp QT i powodować Torsade de Pointes.

     11. Nadciśnienie tętnicze niekontrolowane standardowymi terapiami (nieustabilizowane do < 150/90 mmHg).

     12. Grupa C: Przeciwwskazanie do podania ozymertynibu. 13. Historia medyczna zwłóknienia / marskości wątroby. 14. Historia medyczna trudności w połykaniu, złego wchłaniania lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych lub stanów, które mogą utrudniać przestrzeganie zaleceń i/lub wchłanianie badanego produktu.

     15. Znany pozytywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności. 16. Grupa C: nie otrzymała leczenia zawierającego EGFR-TKI przed włączeniem do badania 17. Wcześniejsze leczenie innymi lekami działającymi na szlak HGF/MET, takimi jak kryzotynib, kapmatynib, sawolitynib, foretynib, glesatynib, kabozantynib, merestynib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab i fiklatuzumab.

     18. Uczestnicy aktualnie otrzymujący (lub nie mogący zaprzestać stosowania co najmniej 1 tydzień przed zapisem) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4.