En fas 1a/1b-studie för att bestämma den rekommenderade fas 2-dosen av tepotinib hos deltagare med MET-förändringar och hjärntumörer

Inklusionskriterier för deltagare:

För att vara berättigad till deltagande i denna prövning måste deltagaren:

1. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
2. 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Prestandastatus på > 60 på KPS-skalan (Karnofsky Performance Status) eller ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationspoäng på 0 eller 1.
4. MRT av hjärnan överensstämmer med antingen ny eller progressiv hjärnmetastas eller återkommande glioblastom.
5. Grupp A: Histologiskt bekräftad primär cancer eller hjärnmetastas med MET-förändring identifierad genom molekylär testning.

6. Grupp B: Histiologiskt bekräftat WHO grad IV gliom (glioblastom eller gliosarkom) med MET-förändring identifierad genom molekylär testning.

   1. Patienter kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var låggradigt gliom och en efterföljande histiologisk diagnos av grad IV gliom görs någon gång längs sjukdomsbanan.
   2. Obs: Patienter med IDH vildtyp grad III anaplastiskt astrocytom (1p19q intakt) är också elgibila, eftersom dessa tumörer förväntas bete sig på samma sätt som grad IV gliom.
   3. Vid första, andra eller tredje recidiv av glioblastom och patienter måste ha fått tidigare strålning och/eller kemoterapi.

7. Grupp C: NSCLC med dokumenterad aktiverande mutation av EGFR-receptorn inklusive T790M-status, och med förvärvad resistens på tidigare EGFR-TKI-terapi, och MET-förändring identifierad genom molekylär testning.

   a. Patienter måste ha radiologisk dokumentation av sjukdomsprogression vid tidigare EGFR-TKI-behandling.

   b. Patienter kan ha fått osmertinib. Om hjärnans progression inträffar på osimertinib, kommer patienten att vara berättigad om fortsätter med osimertinib.

8. Fas 1b, grupp A: Patienter måste ha NSCLC (bekräftad av antingen histologi eller cytologi) med dokumenterade METexon14-hoppande mutationer identifierade i primär- eller hjärnmetastasvävnad och/eller i cirkulerande tumör-DNA i plasma (vätskebiopsi).

9. Deltagare i fas 1a, grupp A och B måste kräva kirurgisk resektion för klinisk vård.

   1. Fas 1a, grupp A: Patienten måste vara kirurgisk kandidat för hjärnmetastaser (ensam metastaser, enstaka metastaser > ~ 2 cm (kirurgens bedömning), flera mets men en stor metastas, symtomatisk metastaserad på steroid, och/eller mycket strålningsresistent uppfylld), men kräver inte omedelbar operation.
   2. Fas 1a, grupp B: Patienten måste vara kirurgisk kandidat för glioblastom, enligt bedömning av behandlande läkare, men inte kräva omedelbar operation.

2. Deltagare i fas 1a, grupp C och fas 1b, grupp A och C måste ha små, minimalt symtomatiska/asymtomatiska hjärnmetastaser som inte kräver kirurgisk resektion.

3. Mätbar sjukdom

a. Grupp A och C: Förekomst av minst 1 oberoende verifierad mätbar hjärnmetastas i enlighet med en modifierad RANO-BM (se avsnitt 6.1.6, Tumöravbildning och bedömning av sjukdom) som kan bedömas exakt vid baslinjen med ≥ 5 mm* i den längsta diametern med MRT, vilket är lämpligt för noggranna upprepade mätningar och som helst inte tidigare bestrålats eller biopsierats *och måste vara kirurgisk kandidat b. Grupp B: Förekomst av mätbart glioblastom, enligt RANO-kriterier, och som kan bedömas exakt vid baslinjen med ≥ 5 mm* i den längsta diametern med MRI, som är lämplig för noggranna upprepade mätningar *och måste vara kirurgisk kandidat

4. Villig att genomgå CSF-provtagning via lumbalpunktion. 5. Ingen medicinsk kontraindikation mot lumbalpunktion (inklusive svår koagulopati, röntgenproblem för förestående bråck eller obstruktiv hydrocefalus, eller mjukdelsinfektion på punkteringsstället, som beskrivs i MD Andersons institutionella policy).

1. Patienten kan fortfarande anmäla sig men LP kan skjutas upp om den behandlande läkaren vid något tillfälle bedömer att det skulle vara osäkert att utföra denna procedur på grund av hjärntumörens egenskaper (storlek, associerat ödem, etc.) 6. Om du tar steroider, stabil eller minskande dos av steroider i minst 5 dagar före inskrivning; inte mer än 4 mg dexametason (eller motsvarande) totalt per dag för patienter med hjärnmetastaser, och högst 8 mg per dag för patienter med glioblastom.

   7. Visa adekvat organfunktion enligt tabell 1; alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar före registrering (se tabell 1).

   Tabell 1 Tillräcklig organfunktion Laboratorievärden System Laboratorievärde Hematologiskt absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /mcL Trombocyter ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L Renal ORG uppmätt kan njur- eller renalt ORG användas även i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) ELLER

   • 60 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN Hepatiskt serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) och ALT (SGOT 5 ) .

     • 5 X ULN för deltagare med levermetastaser Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT)

   Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

   ≤1,5 X ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia ACreatininclearance ska beräknas enligt institutionell standard.

   8. Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest.

   9. Kvinnliga patienter i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet, under studiens gång under 28 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Deltagare i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.

   10. Manliga patienter bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 28 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

   11. För patienter med hjärnmetastaser, om patienten hade tidigare WBRT eller SRS, måste progression i någon mätbar hjärnmetastas ha inträffat minst 1 månad efter avslutad strålbehandling.

   12. Första dagen för studieläkemedlet måste vara mer än 2 veckor från den sista dagen av strålning till hjärnan eller ryggmärgen/cauda equina.

   13. Patienter med minimalt symtomatiska hjärnmetastaser kan skrivas in utan föregående strålbehandling till hjärnan om de inte kräver omedelbar kirurgisk eller strålbehandling enligt den behandlande utredarens och en strålbehandlings- eller neurokirurgisk konsults åsikt.

   Uteslutningskriterier för deltagare:

   1. För närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av en undersökningsagent (med undantag för deltagande i vilken undersökningsagenten var en 1:a, 2:a eller 3:e generationens EGFR-TKI) inom 4 veckor före studieregistreringen.

   2. Eventuell olöst toxicitet Grad 2 eller högre enligt NCI-CTCAE version 5, från tidigare anticancerterapi, med undantag för alopeci. 3. Behov av transfusion inom 14 dagar före inskrivning. 4. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.

   5. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi. 6. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagarens deltagande under hela prövningen eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.

   7. Kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.

   8. Gravid eller ammande, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 28 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.

   9. Historik av ILD eller interstitiell pneumonit inklusive strålningspneumonit som krävde steroidbehandling.

   10. Nedsatt hjärtfunktion:

   - Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 45 % definierad av ekokardiografi

   • Allvarlig arytmi
   • Instabil angina pectoris
   • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association III och IV
   • Hjärtinfarkt, stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna före studiestart.
   • Korrigerat QT-intervall (QTcF) > 470 ms för kvinnor och > 450 ms för män vid screening.

   • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar, eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka Torsade de Pointes.

     11. Hypertoni okontrollerad av standardterapier (ej stabiliserad till < 150/90 mmHg).

     12. Grupp C: Kontraindikation för administrering av osmertinib. 13. Medicinsk historia av leverfibros/cirros. 14. Anamnes med svårigheter att svälja, malabsorption eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom, eller tillstånd som kan hindra överensstämmelse och/eller absorption av den testade produkten.

     15. Känd human immunbristvirus positivitet. 16. Grupp C: Har inte fått en EGFR-TKI-innehållande behandling innan inskrivningen i studien 17. Tidigare behandling med andra medel riktade mot HGF/MET-vägen såsom crizotinib, capmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab och ficlatuzumab.

     18. Deltagare som för närvarande får (eller inte kan sluta använda minst 1 vecka före inskrivning) mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta inducerare av CYP3A4.