一项确定 Tepotinib 在 MET 改变和脑肿瘤参与者中推荐的 2 期剂量的 1a/1b 期研究

参与者纳入标准：

为了有资格参与此试验，参与者必须：

1. 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
2. 签署知情同意书之日年满 18 岁。
3. KPS（Karnofsky 表现状态）量表的表现状态 > 60，或 ECOG（东部合作肿瘤组）表现评分为 0 或 1。
4. 大脑的 MRI 与新的或进行性脑转移或复发性胶质母细胞瘤一致。
5. A 组：经组织学证实的原发性癌症或脑转移，并通过分子检测鉴定出 MET 改变。

6. B 组：经组织学证实的 WHO IV 级神经胶质瘤（胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤），通过分子检测发现 MET 改变。

   1. 如果最初的组织学是低级别神经胶质瘤并且随后在疾病轨迹的某个点进行了 IV 级神经胶质瘤的组织学诊断，则患者将符合条件。
   2. 注意：患有 IDH 野生型 III 级间变性星形细胞瘤（1p19q 完整）的患者也符合条件，因为这些肿瘤的行为预计与 IV 级神经胶质瘤相似。
   3. 第一次、第二次或第三次胶质母细胞瘤复发，患者必须接受过放疗和/或化疗。

7. C 组：NSCLC 记录有 EGFR 受体激活突变（包括 T790M 状态），并且对先前的 EGFR-TKI 治疗具有获得性耐药性，并且通过分子检测确定了 MET 改变。

   A。患者必须有先前 EGFR-TKI 治疗的疾病进展的放射学记录。

   b.患者可能已经接受了奥希替尼。 如果使用奥希替尼发生脑部疾病进展，如果继续使用奥希替尼，患者将符合条件。

8. 1b 期，A 组：患者必须患有非小细胞肺癌（经组织学或细胞学证实），并在原发性或脑转移组织和/或血浆中的循环肿瘤 DNA（液体活检）中发现 METexon14 跳跃突变。

9. 阶段 1a，A 组和 B 组参与者必须需要手术切除才能进行临床护理。

   1. 1a 期，A 组：患者必须是脑转移的手术候选者（孤立性转移，单个转移 > ~ 2 厘米（外科医生的判断），多个转移但一个大转移，对类固醇控制的症状转移，和/或高度抗辐射转移），但不需要立即手术。
   2. 1a 期，B 组：患者必须是胶质母细胞瘤的手术候选者，由主治医师确定，但不需要立即手术。

2. 1a 期 C 组和 1b 期 A 组和 C 组参与者必须有不需要手术切除的小的、症状轻微/无症状的脑转移。

3.可测量的疾病

A。 A 组和 C 组：根据修改后的 RANO-BM（参见第 6.1.6 节， 肿瘤成像和疾病评估）可以在基线时用 MRI 最长直径 ≥ 5 mm* 进行准确评估，适用于准确的重复测量，并且最好之前没有接受过照射或活检 * 并且必须是手术候选人 b. B 组：根据 RANO 标准，存在可测量的胶质母细胞瘤，并且可以在基线时用 MRI 最长直径 ≥ 5 mm* 进行准确评估，这适用于准确的重复测量 * 并且必须是手术候选人

4. 愿意接受腰椎穿刺脑脊液取样。 5. 没有腰椎穿刺的医学禁忌症（包括严重的凝血病、即将发生疝出或阻塞性脑积水的放射学问题，或穿刺部位的软组织感染，如 MD 安德森机构政策所述）。

1. 如果治疗医师在任何时候确定由于脑肿瘤 6 的特征（大小、相关水肿等）而执行此程序不安全，则患者仍可参加，但 LP 可能会被推迟。 如果服用类固醇，在入组前至少 5 天稳定或减少类固醇剂量；脑转移患者每天总剂量不超过 4 毫克地塞米松（或等效物），胶质母细胞瘤患者每天不超过 8 毫克。

   7. 表现出表 1 中定义的足够的器官功能；所有筛选实验室应在注册前 14 天内进行（见表 1）。

   表 1 适当的器官功能实验室值系统实验室值血液学中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL 血小板 ≥100,000 / mcL 血红蛋白 ≥9 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L 肾血清肌酐 OR 测量或计算的肌酐清除率（GFR 可以也可用于代替肌酐或 CrCl) ≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或

   • 肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的参与者 60 mL/min 肝血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或 直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或

     • 肝转移患者的 5 X ULN 凝血国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)

   激活的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

   ≤1.5 X ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。应根据机构标准计算肌酐清除率。

   8. 有生育能力的女性患者血清妊娠试验应为阴性。

   9. 有生育能力的女性患者应愿意在研究期间至最后一次研究药物给药后 28 天内使用 2 种节育方法或手术绝育，或戒除异性性行为。 有生育能力的参与者是那些没有进行过手术绝育或没有月经超过 1 年的人。

   10. 男性患者应同意从第一次研究治疗开始到最后一次研究治疗后 28 天使用适当的避孕方法。

   11. 对于脑转移患者，如果患者之前接受过 WBRT 或 SRS，则任何可测量的脑转移的进展必须在放射治疗结束后至少 1 个月发生。

   12. 研究药物的第一天必须距离对大脑或脊髓/马尾神经进行任何辐射的最后一天超过 2 周。

   13. 如果治疗研究者和放射治疗或神经外科顾问认为不需要立即手术或放射治疗，则症状轻微的脑转移患者可以入组，而无需事先对大脑进行放射治疗。

   参与者排除标准：

   1.在研究注册前 4 周内，目前正在或已经参与了研究药物的研究（参与研究药物是第一代、第二代或第三代 EGFR-TKI 的研究除外）。

   2. 根据 NCI-CTCAE 第 5 版，来自先前抗癌治疗的任何未解决的 2 级或更高毒性，脱发除外。 3.入组前14天内需要输血。 4. 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。

   5.需要全身治疗的活动性感染。 6. 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰参与者在整个试验期间的参与，或不符合参与者的最佳利益，在治疗研究者看来。

   7.已知的精神或物质滥用障碍会干扰配合试验的要求。

   8.怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一剂试验治疗后 28 天。

   9. ILD或间质性肺炎病史，包括需要类固醇治疗的放射性肺炎。

   10.心脏功能受损：

   - 超声心动图定义的左心室射血分数 < 45%

   • 严重心律失常
   • 不稳定型心绞痛
   • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 III 和 IV
   • 在进入研究之前的最后 6 个月内发生过心肌梗塞、中风或短暂性脑缺血发作。
   • 筛查时女性的校正 QT 间期 (QTcF) > 470 ms，男性 > 450 ms。

   • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死，或任何已知会延长 QTc 的伴随药物QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速。

     11. 标准疗法无法控制的高血压（未稳定到 < 150/90 mmHg）。

     12. C 组：奥希替尼给药的禁忌症。 13. 肝纤维化/肝硬化病史。 14. 吞咽困难、吸收不良或其他慢性胃肠道疾病的病史，或可能妨碍受试产品依从性和/或吸收的病症。

     15. 已知人类免疫缺陷病毒阳性。 16. C 组：在参加研究之前未接受过含有 EGFR-TKI 的治疗 17。 先前使用其他靶向 HGF/MET 通路的药物进行治疗，例如克唑替尼、卡马替尼、沃利替尼、福瑞替尼、格莱替尼、卡博替尼、美瑞替尼、onartuzumab、rilotumumab、emibetuzumab 和 ficlatuzumab。

     18. 目前正在接受（或无法在入组前至少 1 周停止使用）已知为 CYP3A4 强效诱导剂的药物或草药补充剂的参与者。