Vaiheen 1a/1b tutkimus tepotinibin suositellun vaiheen 2 annoksen määrittämiseksi osallistujille, joilla on MET-muutoksia ja aivokasvaimia

Osallistujan osallistumiskriteerit:

Voidakseen osallistua tähän kokeeseen osallistujan tulee:

1. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
2. 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Suorituskyvyn tila > 60 KPS (Karnofsky Performance Status) -asteikolla tai ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykypiste 0 tai 1.
4. Aivojen MRI, joka vastaa joko uutta tai progressiivista aivometastaasia tai toistuvaa glioblastoomaa.
5. Ryhmä A: Histologisesti vahvistettu primaarinen syöpä tai aivometastaasi, jossa MET-muutos on tunnistettu molekyylitesteillä.

6. Ryhmä B: Histiologisesti vahvistettu WHO:n asteen IV gliooma (glioblastooma tai gliosarkooma), jossa on molekyylitesteillä tunnistettu MET-muutos.

   1. Potilaat ovat kelvollisia, jos alkuperäinen histologia oli matala-asteinen gliooma ja myöhempi asteen IV gliooman histiologinen diagnoosi tehdään jossain vaiheessa taudin kehityskulkua pitkin.
   2. Huomautus: Potilaat, joilla on IDH-villityypin III asteen anaplastinen astrosytooma (1p19q ehjä), ovat myös tukikelpoisia, koska näiden kasvainten odotetaan käyttäytyvän samalla tavalla kuin asteen IV gliooman.
   3. Ensimmäisessä, toisessa tai kolmannessa glioblastooman uusiutumisen yhteydessä potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa sädehoitoa ja/tai kemoterapiaa.

7. Ryhmä C: NSCLC, jossa on dokumentoitu aktivoiva EGFR-reseptorin mutaatio, mukaan lukien T790M-status, ja hankittu resistenssi aikaisemmalla EGFR-TKI-hoidolla ja MET-muutos, joka on tunnistettu molekyylitesteillä.

   a. Potilailla on oltava radiologinen dokumentaatio taudin etenemisestä aiemman EGFR-TKI-hoidon aikana.

   b. Potilaat ovat saattaneet saada osimertinibia. Jos osimertinibihoitoa käytettäessä aivot etenevät, potilas on kelvollinen, jos hän jatkaa osimertinibin käyttöä.

8. Vaihe 1b, ryhmä A: Potilailla on oltava NSCLC (joko histologialla tai sytologialla vahvistettu), jossa on dokumentoituja METexon14:n ohittavia mutaatioita, jotka on tunnistettu primaarisessa tai aivometastaasikudoksessa ja/tai plasmassa kiertävässä kasvain-DNA:ssa (nestebiopsia).

9. Vaiheen 1a, ryhmien A ja B osallistujien on vaadittava kirurgista resektiota kliinistä hoitoa varten.

   1. Vaihe 1a, ryhmä A: Potilaan on oltava kirurginen ehdokas aivometastaasiin (yksinäinen met, yksittäinen met > ~ 2 cm (kirurgin harkinnan mukaan), useita metsejä, mutta yksi iso met, oireenmukainen met, jota ohjataan steroidilla ja/tai erittäin radioresistentti met), mutta ei vaadi välitöntä leikkausta.
   2. Vaihe 1a, ryhmä B: Potilaan on oltava glioblastooman kirurginen ehdokas, kuten hoitava lääkäri on määrittänyt, mutta ei vaadi välitöntä leikkausta.

2. Vaiheen 1a, ryhmän C ja vaiheen 1b, ryhmien A ja C osallistujilla on oltava pieni, minimaalisesti oireellinen/oireeton aivometastaasi, joka ei vaadi kirurgista resektiota.

3. Mitattavissa oleva sairaus

a. Ryhmät A ja C: Vähintään 1 riippumattomasti varmennettu mitattavissa oleva aivometastaasi muunnetun RANO-BM:n mukaisesti (katso kohta 6.1.6, Kasvaimen kuvantaminen ja taudin arviointi), joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa ≥ 5 mm* pisimmällä halkaisijalla MRI:llä, joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin ja jota ei mieluiten ole aiemmin säteilytetty tai otettu biopsiasta *ja sen on oltava kirurginen ehdokas b. Ryhmä B: Mitattavissa olevan glioblastooman esiintyminen RANO-kriteerien mukaan ja joka voidaan arvioida tarkasti lähtötasolla ≥ 5 mm* pisimmällä halkaisijalla magneettikuvauksella, joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin *ja sen on oltava kirurginen ehdokas

4. Halukas ottamaan aivo-selkäydinnesteen näytteen lannepunktion kautta. 5. Ei lääketieteellisiä vasta-aiheita lannepunktiolle (mukaan lukien vakava koagulopatia, radiografinen huoli uhkaavasta herniaatiosta tai obstruktiivisesta vesipäästä tai pehmytkudosinfektiosta pistoskohdassa, kuten MD Andersonin laitoskäytännössä on kuvattu).

1. Potilas voi silti ilmoittautua, mutta LP voidaan lykätä, jos hoitava lääkäri milloin tahansa katsoo, että tämän toimenpiteen suorittaminen ei olisi turvallista aivokasvaimen ominaisuuksien (koko, siihen liittyvä turvotus jne.) vuoksi. Jos käytät steroideja, vakaa tai laskeva steroidiannos vähintään 5 päivää ennen ilmoittautumista; enintään 4 mg deksametasonia (tai vastaavaa) vuorokaudessa potilaille, joilla on aivometastaaseja, ja enintään 8 mg päivässä potilaille, joilla on glioblastooma.

   7. Osoita riittävä elimen toiminta taulukon 1 mukaisesti; kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä (katso taulukko 1).

   Taulukko 1 Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot Järjestelmän laboratorioarvo Hematologinen Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL Verihiutaleet ≥ 100 000 / mcL Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/l. käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​X normaalin yläraja (ULN) TAI

   • 60 ml/min osallistujille, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 X laitoksen ULN:n maksan seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤5 X.

     • 5 X ULN osallistujille, joilla on maksametastaasseja, kansainvälinen koagulaatiosuhde (INR) tai protrombiiniaika (PT)

   Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

   ≤1,5 X ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella. Akreatiniinipuhdistuma on laskettava laitoksen standardien mukaan.

   8. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden seerumin raskaustestin tulee olla negatiivinen.

   9. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 28 päivään viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta. Hedelmällisessä iässä olevia ovat ne, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.

   10. Miespotilaiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 28 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

   11. Jos potilaalla on ollut aivotautia sairastavilla potilailla aiempi WBRT tai SRS, minkä tahansa mitattavissa olevan aivometastaasin etenemisen on täytynyt tapahtua vähintään kuukauden kuluttua sädehoidon päättymisestä.

   12. Tutkimuslääkkeen ensimmäisen päivän on oltava yli 2 viikkoa aivoihin tai selkäytimeen/cauda equinaan kohdistuvan säteilyn viimeisestä päivästä.

   13. Potilaat, joilla on minimaalisesti oireellisia aivoetäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan ilman aikaisempaa sädehoitoa aivoihin, jos he eivät tarvitse välitöntä leikkausta tai sädehoitoa hoitavan tutkijan ja sädehoidon tai neurokirurgisen konsultin näkemyksen mukaan.

   Osallistujan poissulkemiskriteerit:

   1. Osallistut tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimusagentin tutkimukseen (lukuun ottamatta osallistumista, jossa tutkittava henkilö oli 1., 2. tai 3. sukupolven EGFR-TKI) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

   2. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys, luokka 2 tai korkeampi NCI-CTCAE-version 5 mukaan, aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä. 3. Verensiirron tarve 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. 4. Tunnettu muu pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.

   5. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. 6. Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa kokeen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista kokeen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielestä.

   7. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.

   8. Raskaana oleva tai imettävä tai odottava raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 28 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.

   9. Aiempi ILD tai interstitiaalinen pneumoniitti, mukaan lukien säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa.

   10. Sydämen vajaatoiminta:

   - Vasemman kammion ejektiofraktio < 45 % kaikukardiografian perusteella

   • Vakava rytmihäiriö
   • Epästabiili angina pectoris
   • Congestive Heart Failure New York Heart Association III ja IV
   • Sydäninfarkti, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista.
   • Korjattu QT-aika (QTcF) > 470 ms naisilla ja > 450 ms miehillä seulonnassa.

   • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema, tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aika ja aiheuttaa Torsade de Pointes.

     11. Hypertensio, jota ei voida hallita normaaleilla hoidoilla (ei stabiloitu arvoon < 150/90 mmHg).

     12. Ryhmä C: osimertinibin annon vasta-aihe. 13. Maksafibroosin/kirroosin sairaushistoria. 14. Lääketieteellinen historia nielemisvaikeuksista, imeytymishäiriöstä tai muusta kroonisesta maha-suolikanavan sairaudesta tai tiloista, jotka voivat haitata testatun tuotteen noudattamista ja/tai imeytymistä.

     15. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus. 16. Ryhmä C: ei ole saanut EGFR-TKI:tä sisältävää hoitoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista 17. Aiempi hoito muilla HGF/MET-reittiin kohdistuvilla aineilla, kuten krisotinibillä, kapmatinibillä, savolitinibillä, foretinibillä, glesatinibillä, kabotsantinibillä, merestinibillä, onartutsumabilla, rilotumumabilla, emibetutsumabilla ja fiklatsumabilla.

     18. Osallistujat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä vähintään 1 viikko ennen ilmoittautumista) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n indusoijia.