Un estudio de fase 1a/1b para determinar la dosis recomendada de fase 2 de tepotinib en participantes con alteraciones del MET y tumores cerebrales

Criterios de inclusión de participantes:

Para ser elegible para participar en este ensayo, el participante debe:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. 18 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado.
3. Estado funcional de > 60 en la escala KPS (Karnofsky Performance Status), o puntuación de rendimiento ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
4. Resonancia magnética del cerebro consistente con metástasis cerebral nueva o progresiva o glioblastoma recurrente.
5. Grupo A: cáncer primario confirmado histológicamente o metástasis cerebral con alteración MET identificada mediante pruebas moleculares.

6. Grupo B: glioma (glioblastoma o gliosarcoma) de grado IV de la OMS confirmado histiológicamente con alteración de MET identificada mediante pruebas moleculares.

   1. Los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de glioma de grado IV en algún momento a lo largo de la trayectoria de la enfermedad.
   2. Nota: Los pacientes con astrocitoma anaplásico de grado III de tipo salvaje IDH (1p19q intacto) también son elegibles, ya que se espera que estos tumores se comporten de manera similar al glioma de grado IV.
   3. En la primera, segunda o tercera recurrencia del glioblastoma, y ​​los pacientes deben haber recibido radiación y/o quimioterapia previa.

7. Grupo C: NSCLC con mutación activadora documentada del receptor EGFR, incluido el estado T790M, y con resistencia adquirida en la terapia EGFR-TKI previa, y alteración de MET identificada a través de pruebas moleculares.

   a. Los pacientes deben tener documentación radiológica de la progresión de la enfermedad en la terapia previa con EGFR-TKI.

   b. Los pacientes pueden haber recibido osimertinib. Si se produce una progresión cerebral con osimertinib, el paciente será elegible si continúa con osimertinib.

8. Fase 1b, Grupo A: los pacientes deben tener NSCLC (confirmado por histología o citología) con mutaciones documentadas de omisión de METexon14 identificadas en tejido de metástasis cerebral o primaria y/o en ADN tumoral circulante en plasma (biopsia líquida).

9. Los participantes de la Fase 1a, Grupos A y B deben requerir resección quirúrgica para atención clínica.

   1. Fase 1a, Grupo A: el paciente debe ser candidato quirúrgico para la metástasis cerebral (metástasis solitaria, metástasis única > ~ 2 cm (a criterio del cirujano), metástasis múltiples pero una metástasis grande, metástasis sintomática controlada con esteroides y/o metástasis altamente radiorresistente), pero no requieren cirugía inmediata.
   2. Fase 1a, Grupo B: el paciente debe ser candidato quirúrgico para el glioblastoma, según lo determine el médico tratante, pero no requiere cirugía inmediata.

2. Los participantes de la Fase 1a, Grupo C y Fase 1b, Grupos A y C deben tener metástasis cerebrales pequeñas, mínimamente sintomáticas/asintomáticas que no requieran resección quirúrgica.

3. Enfermedad medible

a. Grupos A y C: Presencia de al menos 1 metástasis cerebral medible verificada de forma independiente de acuerdo con un RANO-BM modificado (consulte la Sección 6.1.6, Tumor Imaging and Assessment of Disease) que se puede evaluar con precisión al inicio con ≥ 5 mm* en el diámetro más largo con MRI, que es adecuado para mediciones repetidas precisas y que preferiblemente no fue previamente irradiado o biopsiado *y debe ser candidato quirúrgico b. Grupo B: Presencia de glioblastoma medible, según los criterios RANO, y que puede evaluarse con precisión al inicio con ≥ 5 mm* en el diámetro más largo con resonancia magnética, que es adecuado para mediciones repetidas precisas *y debe ser candidato quirúrgico

4. Dispuesto a someterse a muestreo de LCR por punción lumbar. 5. Sin contraindicación médica para la punción lumbar (que incluye coagulopatía grave, preocupación radiográfica por hernia inminente o hidrocefalia obstructiva, o infección de tejidos blandos en el sitio de punción, como se describe en la política institucional de MD Anderson).

1. El paciente aún puede inscribirse, pero la LP puede diferirse si en algún momento el médico tratante determina que no sería seguro realizar este procedimiento debido a las características (tamaño, edema asociado, etc.) del tumor cerebral 6. Si toma esteroides, dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 5 días antes de la inscripción; no más de 4 mg de dexametasona (o equivalente) en total por día para pacientes con metástasis cerebral y no más de 8 mg por día para pacientes con glioblastoma.

   7. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la Tabla 1; todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días anteriores al registro (consulte la Tabla 1).

   Tabla 1 Función adecuada de los órganos Valores de laboratorio Sistema Valor de laboratorio Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL Plaquetas ≥100 000 /mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L Renal Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR puede también puede usarse en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal (ULN) O

   • 60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,5 X ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O

     • 5 X ULN para participantes con metástasis hepática Coagulación Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT)

   Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

   ≤1,5 X ULN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

   8. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa.

   9. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual, durante el curso del estudio hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las participantes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante > 1 año.

   10. Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 28 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

   11 Para los pacientes con metástasis cerebrales, si el paciente tuvo WBRT o SRS previos, la progresión de cualquier metástasis cerebral medible debe haber ocurrido al menos 1 mes después del final de la radioterapia.

   12. El primer día del fármaco del estudio debe ser más de 2 semanas desde el último día de cualquier radiación al cerebro o la médula espinal/cauda equina.

   13. Los pacientes con metástasis cerebrales mínimamente sintomáticas pueden inscribirse sin radioterapia previa en el cerebro si no requieren cirugía o radioterapia inmediata según la opinión del investigador tratante y la opinión de un especialista en radioterapia o neurocirugía.

   Criterios de exclusión de participantes:

   1. Participar actualmente o haber participado en un estudio de un agente en investigación (con la excepción de participar en el cual el agente en investigación era un EGFR-TKI de 1.ª, 2.ª o 3.ª generación) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.

   2. Cualquier toxicidad no resuelta Grado 2 o superior según NCI-CTCAE versión 5, de terapia anticancerígena previa, con excepción de la alopecia. 3. Necesidad de transfusión dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. 4. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.

   5. Infección activa que requiere tratamiento sistémico. 6. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante toda la duración del ensayo, o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.

   7. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del juicio.

   8. Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 28 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

   9. Antecedentes de EPI o neumonitis intersticial, incluida neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides.

   10. Deterioro de la función cardíaca:

   - Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45% definida por ecocardiografía

   • Arritmia grave
   • Angina de pecho inestable
   • Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association III y IV
   • Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio.
   • Intervalo QT corregido (QTcF) > 470 ms para mujeres y > 450 ms para hombres en la selección.

   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado, o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsade de Pointes.

     11. Hipertensión no controlada por terapias estándar (no estabilizada a < 150/90 mmHg).

     12. Grupo C: Contraindicación para la administración de osimertinib. 13 Antecedentes médicos de fibrosis/cirrosis hepática. 14 Historial médico de dificultad para tragar, malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, o condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción del producto probado.

     15. Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana. dieciséis. Grupo C: no ha recibido un tratamiento que contenga EGFR-TKI antes de la inscripción en el estudio 17. Tratamiento previo con otros agentes dirigidos a la vía HGF/MET como crizotinib, capmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab y ficlatuzumab.

     18. Participantes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usarlos al menos 1 semana antes de la inscripción) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inductores de CYP3A4.