Eine Phase-1a/1b-Studie zur Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis von Tepotinib bei Teilnehmern mit MET-Veränderungen und Hirntumoren

Einschlusskriterien für Teilnehmer:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Teilnehmer:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Leistungsstatus > 60 auf der KPS-Skala (Karnofsky Performance Status) oder ECOG-Leistungsscore (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1.
4. MRT des Gehirns im Einklang mit entweder neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen oder rezidivierendem Glioblastom.
5. Gruppe A: Histologisch bestätigter primärer Krebs oder Hirnmetastasen mit MET-Veränderung, identifiziert durch molekulare Tests.

6. Gruppe B: Histiologisch bestätigtes WHO-Grad-IV-Gliom (Glioblastom oder Gliosarkom) mit MET-Veränderung, identifiziert durch molekulare Tests.

   1. Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und eine spätere histiologische Diagnose eines Grad-IV-Glioms zu einem bestimmten Zeitpunkt im Krankheitsverlauf gestellt wird.
   2. Hinweis: Patienten mit anaplastischem Astrozytom vom IDH-Wildtyp Grad III (1p19q intakt) sind ebenfalls geeignet, da erwartet wird, dass sich diese Tumoren ähnlich wie Grad-IV-Gliome verhalten.
   3. Beim ersten, zweiten oder dritten Wiederauftreten des Glioblastoms müssen die Patienten zuvor eine Bestrahlung und/oder Chemotherapie erhalten haben.

7. Gruppe C: NSCLC mit dokumentierter aktivierender Mutation des EGFR-Rezeptors, einschließlich T790M-Status, und mit erworbener Resistenz gegen vorherige EGFR-TKI-Therapie und MET-Veränderung, identifiziert durch molekulare Tests.

   A. Die Patienten müssen eine radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs unter einer früheren EGFR-TKI-Therapie haben.

   B. Die Patienten haben möglicherweise Osimertinib erhalten. Wenn es unter Osimertinib zu einer Progression des Gehirns kommt, kommt der Patient in Frage, wenn er die Behandlung mit Osimertinib fortsetzt.

8. Phase 1b, Gruppe A: Die Patienten müssen NSCLC haben (entweder durch Histologie oder Zytologie bestätigt) mit dokumentierten METexon14-Skipping-Mutationen, die in Primär- oder Hirnmetastasengewebe und/oder in zirkulierender Tumor-DNA im Plasma (Flüssigbiopsie) identifiziert wurden.

9. Phase 1a, Teilnehmer der Gruppen A und B müssen für die klinische Versorgung eine chirurgische Resektion benötigen.

   1. Phase 1a, Gruppe A: Der Patient muss ein chirurgischer Kandidat für Hirnmetastasen sein (solitärer Met, einzelner Met > ~ 2 cm (nach Ermessen des Chirurgen), mehrere Mets, aber ein großer Met, symptomatischer Met, kontrolliert auf Steroiden und/oder hochgradig strahlenresistenter Met), erfordern aber keine sofortige Operation.
   2. Phase 1a, Gruppe B: Der Patient muss ein chirurgischer Kandidat für ein Glioblastom sein, wie vom behandelnden Arzt festgelegt, muss aber nicht sofort operiert werden.

2. Phase 1a, Gruppe C und Phase 1b, Gruppen A und C Teilnehmer müssen kleine, minimal symptomatische/asymptomatische Hirnmetastasen haben, die keine chirurgische Resektion erfordern.

3. Messbare Krankheit

A. Gruppen A und C: Vorhandensein von mindestens 1 unabhängig verifizierter messbarer Hirnmetastase gemäß einem modifizierten RANO-BM (siehe Abschnitt 6.1.6, Tumorbildgebung und Krankheitsbeurteilung), das zu Studienbeginn mit ≥ 5 mm* im längsten Durchmesser mit MRT genau beurteilt werden kann, das für genaue wiederholte Messungen geeignet ist und das vorzugsweise nicht zuvor bestrahlt oder biopsiert wurde *und für einen chirurgischen Eingriff geeignet sein muss b. Gruppe B: Vorhandensein eines messbaren Glioblastoms gemäß RANO-Kriterien, das zu Studienbeginn mit ≥ 5 mm* im längsten Durchmesser mit MRT genau beurteilt werden kann, das für genaue wiederholte Messungen geeignet ist * und chirurgischer Kandidat sein muss

4. Bereit, sich einer Liquorentnahme durch Lumbalpunktion zu unterziehen. 5. Keine medizinische Kontraindikation für eine Lumbalpunktion (umfasst schwere Koagulopathie, röntgenologische Bedenken hinsichtlich einer bevorstehenden Herniation oder eines obstruktiven Hydrozephalus oder einer Weichteilinfektion an der Punktionsstelle, wie in den institutionellen Richtlinien von MD Anderson beschrieben).

1. Der Patient kann sich weiterhin anmelden, aber LP kann zurückgestellt werden, wenn der behandelnde Arzt zu irgendeinem Zeitpunkt feststellt, dass es aufgrund der Merkmale (Größe, damit verbundenes Ödem usw.) des Hirntumors unsicher wäre, dieses Verfahren durchzuführen 6. Bei Einnahme von Steroiden, stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden für mindestens 5 Tage vor der Einschreibung; nicht mehr als 4 mg Dexamethason (oder Äquivalent) insgesamt pro Tag für Patienten mit Hirnmetastasen und nicht mehr als 8 mg pro Tag für Patienten mit Glioblastom.

   7. Nachweis einer angemessenen Organfunktion gemäß Tabelle 1; alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (siehe Tabelle 1).

   Tabelle 1 Angemessene Organfunktion Laborwerte System Laborwert Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 / mcL Thrombozyten ≥ 100.000 / mcL Hämoglobin ≥ 9 g/dL oder ≥ 5,6 mmol/L Kreatinin aus dem Nierenserum ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR can auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER

   • 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN des institutionellen Leberserums Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER

     • 5 X ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)

   Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

   ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. Die Kreatinin-Clearance sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.

   8. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

   9. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation von heterosexuellen Aktivitäten fernzuhalten. Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

   10. Männliche Patienten sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 28 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

   11. Bei Patienten mit Hirnmetastasen muss, wenn der Patient zuvor eine WBRT oder SRS hatte, eine Progression bei messbaren Hirnmetastasen mindestens 1 Monat nach dem Ende der Strahlentherapie aufgetreten sein.

   12. Der erste Tag des Studienmedikaments muss mehr als 2 Wochen vom letzten Tag einer Bestrahlung des Gehirns oder des Rückenmarks/der Cauda equina entfernt sein.

   13. Patienten mit minimal symptomatischen Hirnmetastasen können ohne vorherige Strahlentherapie des Gehirns aufgenommen werden, wenn sie nach Meinung des behandelnden Prüfarztes und nach Meinung eines Beraters für Strahlentherapie oder Neurochirurgie keine sofortige Operation oder Strahlentherapie benötigen.

   Ausschlusskriterien für Teilnehmer:

   1. Derzeitige Teilnahme an oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat (mit Ausnahme der Teilnahme an der das Prüfpräparat ein EGFR-TKI der 1., 2. oder 3. Generation war) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschreibung.

   2. Jegliche ungelöste Toxizität Grad 2 oder höher gemäß NCI-CTCAE Version 5 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie. 3. Notwendigkeit einer Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. 4. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.

   5. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. 6. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.

   7. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.

   8. Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

   9. ILD oder interstitielle Pneumonitis in der Vorgeschichte, einschließlich Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte.

   10. Eingeschränkte Herzfunktion:

   - Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %, definiert durch Echokardiographie

   • Schwere Arrhythmie
   • Instabile Angina pectoris
   • Kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association III und IV
   • Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt.
   • Korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer beim Screening.

   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades, oder jegliche Begleitmedikation, die bekanntermaßen verlängert das QT-Intervall und verursachen Torsade de Pointes.

     11. Durch Standardtherapien unkontrollierter Bluthochdruck (nicht stabilisiert auf < 150/90 mmHg).

     12. Gruppe C: Kontraindikation für die Verabreichung von Osimertinib. 13. Anamnese einer Leberfibrose/-zirrhose. 14. Krankengeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder Zuständen, die die Compliance und/oder Absorption des getesteten Produkts beeinträchtigen können.

     15. Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus. 16. Gruppe C: Hat vor der Aufnahme in die Studie keine EGFR-TKI-haltige Behandlung erhalten 17. Vorherige Behandlung mit anderen Wirkstoffen, die auf den HGF/MET-Signalweg abzielen, wie z. B. Crizotinib, Capmatinib, Savolitinib, Foretinib, Glesatinib, Cabozantinib, Merestinib, Onartuzumab, Rilotumumab, Emibetuzumab und Ficlatuzumab.

     18. Teilnehmer, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Präparate erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Einnahme mindestens 1 Woche vor der Registrierung zu beenden), die als starke Induktoren von CYP3A4 bekannt sind.