Исследование фазы 1a/1b для определения рекомендуемой дозы тепотиниба фазы 2 у участников с изменениями MET и опухолями головного мозга

Критерии включения участников:

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участник должен:

1. Готовность и возможность дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Возраст 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Состояние работоспособности> 60 по шкале KPS (Karnofsky Performance Status) или оценка эффективности ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1.
4. МРТ головного мозга соответствует новым или прогрессирующим метастазам в головной мозг или рецидивирующей глиобластоме.
5. Группа A: гистологически подтвержденный первичный рак или метастазы в головной мозг с изменением MET, выявленным с помощью молекулярного тестирования.

6. Группа B: гистологически подтвержденная глиома IV степени ВОЗ (глиобластома или глиосаркома) с изменением MET, выявленным с помощью молекулярного тестирования.

   1. Пациенты будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз глиомы степени IV поставлен в какой-то момент на траектории заболевания.
   2. Примечание. Пациенты с анапластической астроцитомой степени III IDH дикого типа (1p19q интактной) также подлежат лечению, поскольку ожидается, что эти опухоли будут вести себя аналогично глиоме степени IV.
   3. При первом, втором или третьем рецидиве глиобластомы пациенты должны были предварительно пройти лучевую и/или химиотерапию.

7. Группа C: НМРЛ с документально подтвержденной активирующей мутацией рецептора EGFR, включая статус T790M, и с приобретенной резистентностью к предшествующей терапии EGFR-TKI и изменением MET, выявленным с помощью молекулярного тестирования.

   а. Пациенты должны иметь рентгенологическую документацию прогрессирования заболевания на предшествующей терапии EGFR-TKI.

   б. Пациенты могли получать осимертиниб. Если на осимертинибе происходит прогрессирование поражения головного мозга, пациент будет иметь право на участие, если продолжит прием осимертиниба.

8. Фаза 1b, группа A: пациенты должны иметь НМРЛ (подтвержденный либо гистологически, либо цитологически) с задокументированными мутациями с пропуском METexon14, выявленными в первичной ткани или ткани метастазов головного мозга и/или в циркулирующей опухолевой ДНК в плазме (жидкая биопсия).

9. Участники фазы 1a, группы A и B должны нуждаться в хирургической резекции для оказания клинической помощи.

   1. Фаза 1a, группа A: пациент должен быть кандидатом на хирургическое вмешательство по поводу метастазов в головной мозг (одиночные метастазы, единичные метастазы > ~ 2 см (на усмотрение хирурга), множественные метастазы, но одна крупная метастаз, симптоматическая метастаза, контролируемая стероидами, и/или высокорезистентная метастаза), но не требуют немедленной операции.
   2. Фаза 1a, группа B: Пациент должен быть кандидатом на операцию по поводу глиобластомы, как определено лечащим врачом, но не требует немедленной операции.

2. Участники фазы 1a, группы C и фазы 1b, групп A и C должны иметь небольшие, минимально симптоматические/бессимптомные метастазы в головной мозг, которые не требуют хирургической резекции.

3. Измеримое заболевание

а. Группы A и C: наличие по крайней мере 1 независимо подтвержденного измеримого метастаза в головной мозг в соответствии с модифицированной RANO-BM (см. раздел 6.1.6, Визуализация опухоли и оценка заболевания), которая может быть точно оценена на исходном уровне с размером ≥ 5 мм* в наибольшем диаметре с помощью МРТ, которая подходит для точных повторных измерений и которая предпочтительно ранее не подвергалась облучению или биопсии * и должна быть кандидатом на хирургическое вмешательство b. Группа B: Наличие поддающейся измерению глиобластомы в соответствии с критериями RANO, которая может быть точно оценена на исходном уровне с размером ≥ 5 мм* в наибольшем диаметре с помощью МРТ, что подходит для точных повторных измерений * и должно быть кандидатом на хирургическое вмешательство

4. Готов пройти забор спинномозговой жидкости с помощью люмбальной пункции. 5. Отсутствие медицинских противопоказаний к люмбальной пункции (включая тяжелую коагулопатию, радиографическую подозрение на надвигающуюся грыжу или обструктивную гидроцефалию или инфекцию мягких тканей в месте пункции, как указано в институциональной политике доктора медицины Андерсона).

1. Пациент все еще может зарегистрироваться, но LP может быть отложен, если в какой-либо момент лечащий врач решит, что выполнение этой процедуры небезопасно из-за характеристик (размера, связанного с ним отека и т. д.) опухоли головного мозга 6. Если вы принимаете стероиды, стабильная или уменьшающаяся доза стероидов в течение как минимум 5 дней до зачисления; не более 4 мг дексаметазона (или эквивалента) всего в сутки для пациентов с метастазами в головной мозг и не более 8 мг в сутки для пациентов с глиобластомой.

   7. Демонстрировать адекватную функцию органов, как определено в Таблице 1; все скрининговые лаборатории должны быть выполнены в течение 14 дней до регистрации (см. Таблицу 1).

   Таблица 1 Адекватная функция органов Лабораторные показатели Система Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л Почечный креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ может также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ

   • 60 мл/мин для участников с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН в учреждениях Общий билирубин в сыворотке печени ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнями общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ

     • 5 X ULN для участников с метастазами в печень Международное нормализованное отношение коагуляции (INR) или протромбиновое время (PT)

   Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​х ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

   ≤1,5 X ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

   8. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность.

   9. Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Участницами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или не был свободен от менструаций в течение > 1 года.

   10. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

   11. Для пациентов с метастазами в головной мозг, если пациент ранее перенес WBRT или SRS, прогрессирование любых поддающихся измерению метастазов в головной мозг должно произойти не менее чем через 1 месяц после окончания лучевой терапии.

   12. Первый день приема исследуемого препарата должен быть более чем через 2 недели после последнего дня облучения головного или спинного мозга/конского хвоста.

   13. Пациенты с малосимптомными метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование без предшествующей лучевой терапии головного мозга, если они не требуют немедленного хирургического или лучевого лечения по мнению лечащего исследователя и по мнению консультанта по лучевой терапии или нейрохирурга.

   Критерии исключения участников:

   1. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента (за исключением участия, в котором исследуемым агентом был EGFR-TKI 1-го, 2-го или 3-го поколения) в течение 4 недель до включения в исследование.

   2. Любая нерешенная токсичность 2 степени или выше по версии 5 NCI-CTCAE, возникшая в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции. 3. Необходимость переливания крови в течение 14 дней до включения в исследование. 4. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.

   5. Активная инфекция, требующая системной терапии. 6. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.

   7. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.

   8. Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия или отцовства в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 28 дней после последней дозы пробного лечения.

   9. История ИЗЛ или интерстициального пневмонита, включая лучевой пневмонит, который требовал лечения стероидами.

   10. Нарушение функции сердца:

   - Фракция выброса левого желудочка < 45%, определенная с помощью эхокардиографии

   • Серьезная аритмия
   • Нестабильная стенокардия
   • Застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации III и IV
   • Инфаркт миокарда, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев до включения в исследование.
   • Скорректированный интервал QT (QTcF) > 470 мс у женщин и > 450 мс у мужчин при скрининге.

   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических явлений, такие как гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервала QT и вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.

     11. Артериальная гипертензия, не контролируемая стандартной терапией (не стабилизированная до <150/90 мм рт.ст.).

     12. Группа C: Противопоказания к назначению осимертиниба. 13. Медицинский анамнез фиброза/цирроза печени. 14. Проблемы с глотанием, нарушение всасывания или другие хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе или состояния, которые могут препятствовать соблюдению и/или всасыванию тестируемого продукта.

     15. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека. 16. Группа C: не получали лечения, содержащего EGFR-TKI, до включения в исследование 17. Предшествующее лечение другими агентами, воздействующими на HGF/MET, такими как кризотиниб, капматиниб, саволитиниб, форетиниб, глесатиниб, кабозантиниб, мерестиниб, онартузумаб, рилотумумаб, мибетузумаб и фиклатузумаб.

     18. Участники, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить прием по крайней мере за 1 неделю до регистрации) лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4.