Une étude de phase 1a/1b pour déterminer la dose recommandée de phase 2 de tepotinib chez les participants présentant des altérations du MET et des tumeurs cérébrales

Critères d'inclusion des participants :

Pour pouvoir participer à cet essai, le participant doit :

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
3. Statut de performance > 60 sur l'échelle KPS (Karnofsky Performance Status) ou score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
4. IRM du cerveau compatible avec une métastase cérébrale nouvelle ou progressive ou un glioblastome récurrent.
5. Groupe A : Cancer primaire confirmé histologiquement ou métastase cérébrale avec altération MET identifiée par des tests moléculaires.

6. Groupe B : Gliome de grade IV de l'OMS confirmé histiologiquement (glioblastome ou gliosarcome) avec altération MET identifiée par des tests moléculaires.

   1. Les patients seront éligibles si l'histologie initiale était un gliome de bas grade et qu'un diagnostic histiologique ultérieur de gliome de grade IV est posé à un moment donné de la trajectoire de la maladie.
   2. Remarque : Les patients atteints d'un astrocytome anaplasique de grade III IDH de type sauvage (1p19q intact) sont également éligibles, car ces tumeurs devraient se comporter de manière similaire au gliome de grade IV.
   3. À la première, deuxième ou troisième récidive du glioblastome, et les patients doivent avoir reçu au préalable une radiothérapie et/ou une chimiothérapie.

7. Groupe C : NSCLC avec mutation activatrice documentée du récepteur EGFR, y compris le statut T790M, et avec résistance acquise lors d'un traitement EGFR-TKI antérieur, et altération MET identifiée par des tests moléculaires.

   un. Les patients doivent avoir une documentation radiologique de la progression de la maladie lors d'un précédent traitement par EGFR-TKI.

   b. Les patients peuvent avoir reçu de l'osimertinib. Si la progression des mets cérébraux se produit sous osimertinib, le patient sera éligible s'il continue l'osimertinib.

8. Phase 1b, groupe A : les patients doivent être atteints d'un CPNPC (confirmé par histologie ou cytologie) avec des mutations documentées de saut de METexon14 identifiées dans les tissus de métastases primaires ou cérébrales et/ou dans l'ADN tumoral circulant dans le plasma (biopsie liquide).

9. Les participants de la phase 1a, groupes A et B doivent nécessiter une résection chirurgicale pour les soins cliniques.

   1. Phase 1a, groupe A : le patient doit être un candidat chirurgical pour les métastases cérébrales (métastase solitaire, métastase unique > ~ 2 cm (à la discrétion du chirurgien), métamétaboles multiples mais une métamétase de grande taille, métamétomase symptomatique contrôlée par des stéroïdes et/ou méta hautement radiorésistante), mais ne nécessitent pas une intervention chirurgicale immédiate.
   2. Phase 1a, groupe B : le patient doit être un candidat chirurgical pour le glioblastome, tel que déterminé par le médecin traitant, mais ne pas nécessiter une intervention chirurgicale immédiate.

2. Les participants de la phase 1a, groupe C et de la phase 1b, groupes A et C doivent avoir de petites métastases cérébrales peu symptomatiques/asymptomatiques qui ne nécessitent pas de résection chirurgicale.

3. Maladie mesurable

un. Groupes A et C : présence d'au moins 1 métastase cérébrale mesurable vérifiée indépendamment conformément à un RANO-BM modifié (voir la section 6.1.6, Imagerie tumorale et évaluation de la maladie) qui peut être évalué avec précision au départ avec ≥ 5 mm * dans le diamètre le plus long avec IRM, qui convient à des mesures répétées précises et qui, de préférence, n'a pas été irradié ou biopsié auparavant * et doit être un candidat chirurgical b. Groupe B : Présence d'un glioblastome mesurable, selon les critères RANO, et qui peut être évalué avec précision au départ avec ≥ 5 mm* dans le diamètre le plus long avec l'IRM, qui convient à des mesures répétées précises *et doit être un candidat chirurgical

4. Disposé à subir un prélèvement de LCR par ponction lombaire. 5. Aucune contre-indication médicale à la ponction lombaire (y compris une coagulopathie sévère, une préoccupation radiographique pour une hernie imminente ou une hydrocéphalie obstructive, ou une infection des tissus mous au site de ponction, comme indiqué dans la politique de l'établissement du MD Anderson).

1. Le patient peut toujours s'inscrire, mais la LP peut être différée si, à tout moment, le médecin traitant détermine qu'il serait dangereux d'effectuer cette procédure en raison des caractéristiques (taille, œdème associé, etc.) de la tumeur cérébrale 6. En cas de prise de stéroïdes, dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant au moins 5 jours avant l'inscription ; pas plus de 4 mg de dexaméthasone (ou équivalent) au total par jour pour les patients présentant des métastases cérébrales, et pas plus de 8 mg par jour pour les patients atteints de glioblastome.

   7. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1 ; tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'enregistrement (voir tableau 1).

   Tableau 1 Fonction organique adéquate Valeurs de laboratoire Valeur de laboratoire du système Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /mcL Plaquettes ≥ 100 000 / mcL Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L Rénal Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite supérieure de la normale (LSN) OU

   • 60 mL/min pour les participants présentant des taux de créatinine > 1,5 LSN institutionnelle Foie Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les participants présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU

     • 5 X LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques Coagulation International Normalized Ratio (INR) ou Prothrombin Time (PT)

   Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

   ≤ 1,5 X LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

   8. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif.

   9. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle, pendant la durée de l'étude jusqu'à 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les participantes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

   10. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

   11. Pour les patients atteints de métastases cérébrales, si le patient a déjà eu une WBRT ou une SRS, la progression de toute métastase cérébrale mesurable doit s'être produite au moins 1 mois après la fin de la radiothérapie.

   12. Le premier jour du médicament à l'étude doit être plus de 2 semaines après le dernier jour de toute radiothérapie au cerveau ou à la moelle épinière/cauda equina.

   13. Les patients présentant des métastases cérébrales peu symptomatiques peuvent être inscrits sans radiothérapie cérébrale préalable s'ils ne nécessitent pas de chirurgie ou de radiothérapie immédiate de l'avis de l'investigateur traitant et de l'avis d'un consultant en radiothérapie ou en neurochirurgie.

   Critères d'exclusion des participants :

   1. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental (à l'exception de la participation à laquelle l'agent expérimental était un EGFR-TKI de 1ère, 2ème ou 3ème génération) dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.

   2. Toute toxicité non résolue de grade 2 ou supérieur selon NCI-CTCAE version 5, d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie. 3. Besoin de transfusion dans les 14 jours précédant l'inscription. 4. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.

   5. Infection active nécessitant un traitement systémique. 6. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.

   7. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.

   8. Enceinte ou allaitante, ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 28 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

   9. Antécédents de PID ou de pneumonite interstitielle, y compris de pneumonite radique ayant nécessité un traitement aux stéroïdes.

   10. Fonction cardiaque altérée :

   - Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % définie par échocardiographie

   • Arythmie grave
   • Angine de poitrine instable
   • Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association III et IV
   • Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée à l'étude.
   • Intervalle QT corrigé (QTcF) > 470 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes lors du dépistage.

   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré, ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.

     11. Hypertension non contrôlée par les traitements standards (non stabilisée à < 150/90 mmHg).

     12. Groupe C : Contre-indication à l'administration d'osimertinib. 13. Antécédents médicaux de fibrose hépatique/cirrhose. 14. Antécédents médicaux de difficulté à avaler, malabsorption ou autre maladie gastro-intestinale chronique, ou affections pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption du produit testé.

     15. Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine. 16. Groupe C : n'a pas reçu de traitement contenant l'EGFR-TKI avant son inscription à l'étude 17. Traitement antérieur avec d'autres agents ciblant la voie HGF/MET tels que crizotinib, capmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab et ficlatuzumab.

     18. Participants recevant actuellement (ou incapables d'arrêter d'utiliser au moins 1 semaine avant l'inscription) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4.