Studie fáze 1a/1b ke stanovení doporučené dávky 2. fáze tepotinibu u účastníků se změnami MET a mozkovými nádory

Kritéria pro zařazení účastníků:

Aby byl účastník způsobilý k účasti v tomto hodnocení, musí:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Stav výkonnosti > 60 na stupnici KPS (Karnofsky Performance Status) nebo skóre výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 nebo 1.
4. MRI mozku konzistentní buď s novou nebo progresivní mozkovou metastázou nebo recidivujícím glioblastomem.
5. Skupina A: Histologicky potvrzená primární rakovina nebo mozkové metastázy se změnou MET identifikovanou molekulárním testováním.

6. Skupina B: Histiologicky potvrzený gliom IV. stupně WHO (glioblastom nebo gliosarkom) se změnou MET identifikovanou molekulárním testováním.

   1. Pacienti budou vhodní, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně a následná histiologická diagnóza gliomu IV. stupně byla provedena v určitém bodě podél trajektorie onemocnění.
   2. Poznámka: Pacienti s anaplastickým astrocytomem III. stupně divokého typu IDH (1p19q intaktní) jsou také eglibilní, protože se očekává, že se tyto nádory budou chovat podobně jako gliom IV. stupně.
   3. Při první, druhé nebo třetí recidivě glioblastomu a pacienti museli být předtím ozařováni a/nebo chemoterapií.

7. Skupina C: NSCLC s dokumentovanou aktivační mutací receptoru EGFR včetně stavu T790M a se získanou rezistencí na předchozí terapii EGFR-TKI a změnou MET identifikovanou molekulárním testováním.

   A. Pacienti musí mít radiologickou dokumentaci progrese onemocnění při předchozí léčbě EGFR-TKI.

   b. Pacienti mohli dostávat osimertinib. Dojde-li při léčbě osimertinibem k progresi mozku, bude pacient způsobilý, pokud bude pokračovat v podávání osimertinibu.

8. Fáze 1b, skupina A: Pacienti musí mít NSCLC (potvrzené buď histologií nebo cytologií) s dokumentovanými mutacemi přeskakujícími METexon14 identifikovanými v primární tkáni nebo mozkových metastázách a/nebo v cirkulující nádorové DNA v plazmě (tekutá biopsie).

9. Fáze 1a, účastníci skupin A a B musí vyžadovat chirurgickou resekci pro klinickou péči.

   1. Fáze 1a, Skupina A: Pacient musí být chirurgickým kandidátem na mozkové metastázy (osamělý met, single met > ~ 2 cm (podle uvážení chirurga), více met, ale jedna velká met, symptomatická met kontrolovaná steroidy a/nebo vysoce radiorezistentní met), ale nevyžaduje okamžitý chirurgický zákrok.
   2. Fáze 1a, skupina B: Pacient musí být chirurgickým kandidátem na glioblastom, jak určí ošetřující lékař, ale nevyžaduje okamžitý chirurgický zákrok.

2. Účastníci fáze 1a, skupina C a fáze 1b, skupiny A a C musí mít malé, minimálně symptomatické/asymptomatické mozkové metastázy, které nevyžadují chirurgickou resekci.

3. Měřitelná nemoc

A. Skupiny A a C: Přítomnost alespoň 1 nezávisle ověřené měřitelné mozkové metastázy v souladu s modifikovaným RANO-BM (viz část 6.1.6, Zobrazování nádorů a hodnocení onemocnění), které lze přesně vyhodnotit na začátku s ≥ 5 mm* v nejdelším průměru pomocí MRI, které je vhodné pro přesná opakovaná měření a které pokud možno nebylo předtím ozařováno nebo biopsii *a musí být kandidátem na chirurgický zákrok b. Skupina B: Přítomnost měřitelného glioblastomu podle kritérií RANO, který lze přesně posoudit na začátku s ≥ 5 mm* v nejdelším průměru pomocí MRI, který je vhodný pro přesná opakovaná měření *a musí být chirurgickým kandidátem

4. Ochota podstoupit odběr CSF pomocí lumbální punkce. 5. Žádná lékařská kontraindikace k lumbální punkci (zahrnující závažnou koagulopatii, radiografické obavy z hrozící herniace nebo obstrukčního hydrocefalu nebo infekce měkkých tkání v místě vpichu, jak je uvedeno v institucionální politice MD Anderson).

1. Pacient se stále může zapsat, ale LP může být odloženo, pokud ošetřující lékař kdykoli rozhodne, že by nebylo bezpečné provést tento postup vzhledem k charakteristikám (velikost, související edém atd.) mozkového nádoru 6. Pokud užíváte steroidy, stabilní nebo klesající dávka steroidů po dobu alespoň 5 dnů před zařazením; ne více než 4 mg dexamethasonu (nebo ekvivalent) celkem denně u pacientů s mozkovými metastázami a ne více než 8 mg denně u pacientů s glioblastomem.

   7. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 1; všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů před registrací (viz tabulka 1).

   Tabulka 1 Adekvátní hodnoty orgánových funkcí Laboratorní hodnoty Systémová Laboratorní hodnota Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL Trombocyty ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/L Renální clearance séra vypočtená kreatinin nebo kreatinin také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO

   • 60 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 X ústavní ULN Celkový bilirubin v jaterním séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 XLN

     • 5X ULN pro účastníky s jaterními metastázami Mezinárodní normalizovaný poměr koagulace (INR) nebo protrombinový čas (PT)

   Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií

   ≤ 1,5 X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.

   8. Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru.

   9. Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 28 dnů po poslední dávce studované medikace. Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

   10. Mužští pacienti by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 28 dnů po poslední dávce studované terapie.

   11. U pacientů s mozkovými metastázami, pokud měl pacient předchozí WBRT nebo SRS, progrese jakékoli měřitelné mozkové metastázy musí nastat alespoň 1 měsíc po ukončení radiační terapie.

   12. První den studie léčiva musí být více než 2 týdny od posledního dne jakéhokoli ozáření mozku nebo míchy/cauda equina.

   13. Pacienti s minimálně symptomatickými mozkovými metastázami mohou být zařazeni bez předchozí radiační terapie mozku, pokud podle názoru ošetřujícího zkoušejícího a podle názoru radiační terapie nebo neurochirurgického konzultanta nevyžadují okamžitou chirurgickou nebo radiační terapii.

   Kritéria vyloučení účastníků:

   1. V současné době se účastníte nebo se účastnili studie zkoumající látky (s výjimkou účasti, ve které byla hodnocená látka EGFR-TKI 1., 2. nebo 3. generace) během 4 týdnů před zařazením do studie.

   2. Jakákoli nevyřešená toxicita stupně 2 nebo vyšší podle NCI-CTCAE verze 5, z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie. 3. Potřeba transfuze do 14 dnů před zařazením. 4. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.

   5. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. 6. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.

   7. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

   8. Těhotné nebo kojící, nebo očekávané početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 28 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

   9. ILD nebo intersticiální pneumonitida v anamnéze včetně radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy.

   10. Porucha srdeční funkce:

   - Ejekční frakce levé komory < 45 % definovaná echokardiografií

   • Závažná arytmie
   • Nestabilní angina pectoris
   • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association III a IV
   • Infarkt myokardu, mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka během posledních 6 měsíců před vstupem do studie.
   • Korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms u žen a > 450 ms u mužů při screeningu.

   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně, nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobit Torsade de Pointes.

     11. Hypertenze nekontrolovaná standardními terapiemi (nestabilizovaná na < 150/90 mmHg).

     12. Skupina C: Kontraindikace podávání osimertinibu. 13. Fibróza/cirhóza jater v anamnéze. 14. Lékařské potíže s polykáním, malabsorpcí nebo jiným chronickým gastrointestinálním onemocněním nebo stavy, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci testovaného produktu.

     15. Známá pozitivita viru lidské imunodeficience. 16. Skupina C: Neabsolvoval léčbu obsahující EGFR-TKI před zařazením do studie 17. Předchozí léčba jinými látkami zacílenými na HGF/MET dráhu, jako je krizotinib, kapmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab a ficlatuzumab.

     18. Účastníci, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat alespoň 1 týden před zařazením) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4.