Uno studio di fase 1a/1b per determinare la dose raccomandata di fase 2 di tepotinib nei partecipanti con alterazioni MET e tumori cerebrali

Criteri di inclusione dei partecipanti:

Per poter partecipare a questa sperimentazione, il partecipante deve:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto per il processo.
2. 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Stato delle prestazioni > 60 sulla scala KPS (Karnofsky Performance Status) o punteggio delle prestazioni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
4. MRI del cervello coerente con metastasi cerebrali nuove o progressive o glioblastoma ricorrente.
5. Gruppo A: cancro primario istologicamente confermato o metastasi cerebrali con alterazione MET identificata attraverso test molecolari.

6. Gruppo B: glioma di grado IV OMS confermato istiologicamente (glioblastoma o gliosarcoma) con alterazione MET identificata attraverso test molecolari.

   1. I pazienti saranno idonei se l'istologia originale era un glioma di basso grado e una successiva diagnosi istiologica di glioma di grado IV viene fatta ad un certo punto lungo la traiettoria della malattia.
   2. Nota: anche i pazienti con astrocitoma anaplastico di grado III di tipo selvaggio IDH (1p19q intatto) sono elgibili, poiché si prevede che questi tumori si comportino in modo simile al glioma di grado IV.
   3. Alla prima, seconda o terza recidiva del glioblastoma e i pazienti devono aver ricevuto in precedenza radiazioni e/o chemioterapia.

7. Gruppo C: NSCLC con mutazione attivante documentata del recettore EGFR incluso lo stato T790M e con resistenza acquisita alla precedente terapia EGFR-TKI e alterazione MET identificata attraverso test molecolari.

   UN. I pazienti devono avere una documentazione radiologica della progressione della malattia sulla precedente terapia con EGFR-TKI.

   B. I pazienti potrebbero aver ricevuto osimertinib. Se il cervello incontra la progressione si verifica su osimertinib, il paziente sarà idoneo se continua osimertinib.

8. Fase 1b, Gruppo A: i pazienti devono avere un NSCLC (confermato da istologia o citologia) con mutazioni documentate di salto METexon14 identificate nel tessuto metastatico primario o cerebrale e/o nel DNA tumorale circolante nel plasma (biopsia liquida).

9. I partecipanti alla fase 1a, ai gruppi A e B devono richiedere la resezione chirurgica per l'assistenza clinica.

   1. Fase 1a, gruppo A: il paziente deve essere candidato all'intervento chirurgico per metastasi cerebrali (metastasi solitarie, metastasi singole > ~ 2 cm (a discrezione del chirurgo), metastasi multiple ma una metastasi di grandi dimensioni, metastasi sintomatiche controllate con steroidi e/o metastasi altamente radioresistenti), ma non richiede un intervento chirurgico immediato.
   2. Fase 1a, Gruppo B: il paziente deve essere candidato alla chirurgia per glioblastoma, come determinato dal medico curante, ma non necessita di un intervento chirurgico immediato.

2. I partecipanti di Fase 1a, Gruppo C e Fase 1b, Gruppi A e C devono avere metastasi cerebrali piccole, minimamente sintomatiche/asintomatiche che non richiedano resezione chirurgica.

3. Malattia misurabile

UN. Gruppi A e C: presenza di almeno 1 metastasi cerebrale misurabile verificata in modo indipendente in accordo con un RANO-BM modificato (vedere Sezione 6.1.6, Imaging tumorale e valutazione della malattia) che può essere accuratamente valutato al basale con ≥ 5 mm* nel diametro più lungo con la risonanza magnetica, che è adatto per misurazioni ripetute accurate e che preferibilmente non è stato precedentemente irradiato o sottoposto a biopsia *e deve essere un candidato chirurgico b. Gruppo B: presenza di glioblastoma misurabile, secondo i criteri RANO, e che può essere accuratamente valutato al basale con ≥ 5 mm* nel diametro più lungo con la risonanza magnetica, che è adatto per misurazioni ripetute accurate * e deve essere un candidato chirurgico

4. Disponibilità a sottoporsi a prelievo di liquido cerebrospinale tramite puntura lombare. 5. Nessuna controindicazione medica alla puntura lombare (per includere grave coagulopatia, preoccupazione radiografica per ernia imminente o idrocefalo ostruttivo o infezione dei tessuti molli nel sito di puntura, come delineato nella politica istituzionale di MD Anderson).

1. Il paziente può ancora arruolarsi, ma la LP può essere rinviata se in qualsiasi momento il medico curante determina che non sarebbe sicuro eseguire questa procedura a causa delle caratteristiche (dimensioni, edema associato, ecc.) del tumore cerebrale 6. Se si assumono steroidi, dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 5 giorni prima dell'arruolamento; non più di 4 mg di desametasone (o equivalente) in totale al giorno per i pazienti con metastasi cerebrali e non più di 8 mg al giorno per i pazienti con glioblastoma.

   7. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1; tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione (vedere Tabella 1).

   Tabella 1 Funzionalità organica adeguata Valori di laboratorio Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mcL Piastrine ≥100.000/mcL Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L Renale Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE

   • 60 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale Bilirubina totale sierica epatica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN OPPURE

     • 5 X ULN per i partecipanti con metastasi epatiche Coagulazione International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT)

   Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

   ≤1,5 X ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti AC La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

   8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo.

   9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale, per il corso dello studio fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partecipanti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

   10. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 28 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

   11. Per i pazienti con metastasi cerebrali, se il paziente aveva precedentemente WBRT o SRS, la progressione in qualsiasi metastasi cerebrale misurabile deve essersi verificata almeno 1 mese dopo la fine della radioterapia.

   12. Il primo giorno del farmaco in studio deve essere superiore a 2 settimane dall'ultimo giorno di qualsiasi radiazione al cervello o al midollo spinale/cauda equina.

   13. I pazienti con metastasi cerebrali minimamente sintomatiche possono essere arruolati senza precedente radioterapia al cervello se non richiedono un'immediata chirurgia o radioterapia secondo l'opinione dello sperimentatore curante e secondo l'opinione di un radioterapista o di un consulente neurochirurgico.

   Criteri di esclusione dei partecipanti:

   1. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale (ad eccezione della partecipazione in cui l'agente sperimentale era un EGFR-TKI di 1a, 2a o 3a generazione) nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio.

   2. Qualsiasi tossicità irrisolta di Grado 2 o superiore secondo NCI-CTCAE versione 5, da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia. 3. Necessità di trasfusione entro 14 giorni prima dell'arruolamento. 4. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.

   5. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica. 6. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.

   7. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.

   8. Gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.

   9. Storia di ILD o polmonite interstiziale inclusa polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi.

   10. Funzione cardiaca compromessa:

   - Frazione di eiezione ventricolare sinistra <45% definita dall'ecocardiografia

   • Aritmia grave
   • Angina pectoris instabile
   • Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association III e IV
   • Infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
   • Intervallo QT corretto (QTcF) > 470 ms per le donne e > 450 ms per gli uomini allo screening.

   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado, o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare Torsade de Pointes.

     11. Ipertensione non controllata dalle terapie standard (non stabilizzata a < 150/90 mmHg).

     12. Gruppo C: controindicazione alla somministrazione di osimertinib. 13. Storia medica di fibrosi epatica/cirrosi. 14. Storia medica di difficoltà a deglutire, malassorbimento o altre malattie gastrointestinali croniche o condizioni che possono ostacolare la compliance e/o l'assorbimento del prodotto testato.

     15. Positività nota del virus dell'immunodeficienza umana. 16. Gruppo C: non ha ricevuto un trattamento contenente EGFR-TKI prima dell'arruolamento nello studio 17. Trattamento precedente con altri agenti mirati alla via HGF/MET come crizotinib, capmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab e ficlatuzumab.

     18. Partecipanti che attualmente ricevono (o non sono in grado di interrompere l'uso almeno 1 settimana prima dell'arruolamento) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4.