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TB-HIVにおける薬理遺伝学に基づくイソニアジド投与 (PHINX)

2022年1月19日 更新者：Makerere University

HIV関連結核患者における薬理遺伝学に基づくイソニアジド投与の薬物動態、安全性および有効性を説明する第II相試験

世界保健機関 (WHO) が推奨する現在の結核治療は、85% の治癒率を達成できますが、特に薬物相互作用、毒性、および不遵守の可能性を高める長い治療期間などの制限があります。

標準用量（5mg/kg）のイソニアジドを投与された結核患者を対象に実施された、以前の研究を含むいくつかの研究では、治療下のイソニアジド濃度が示されました。 研究者らは、HIV 患者の 78% でイソニアジド濃度が推奨閾値を下回っていることを発見しました。 吸収不良、薬物間相互作用、高い錠剤負荷によるアドヒアランス不良がこれに寄与している可能性があります。 薬理遺伝学的変異は、これらの要因を悪化させる可能性があります。イソニアジドは、個々のアセチレーター状態の違いによる血清濃度とクリアランスの個人差を示します。

イソニアジドの代謝が遅い患者 (遅いアセチレーター) は、薬物濃度が高く毒性が高いリスクがありますが、速いアセチレーターは、イソニアジド濃度が治療量以下になる可能性が高くなります。

他の研究では、結核治療の基礎となる薬剤の 1 つであるイソニアジドの不十分な曝露は、喀痰除去の遅延、薬剤耐性の発生、および治療の失敗に関連しています。

イソニアジドは酵素 N-アセチル トランスフェラーゼによって代謝され、N-アセチル トランスフェラーゼ-2 (NAT-2) 遺伝子によって制御されます。 この遺伝子の多型は N-アセチル化表現型の原因であり、NAT-2 高速、中間、および低速アセチレーターの分布は、特にアフリカの集団間で非常に多様です。

NAT2 アセチレーターの状態が INH 暴露の変動性のほとんどを説明することを考えると、NAT2 状態の知識は、個々の患者に適切な用量を選択するためのより簡単な方法である可能性があります。 したがって研究者は、速いアセチレーターに高用量を提供し、これらの患者のイソニアジドの薬物動態を、標準用量を受け取った遅いアセチレーターと比較します。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

N-アセチルトランスフェラーゼジェノタイピングは、TB と診断された HIV 感染患者に対して実施されます。低速アセチレーターは標準用量のイソニアジド (5 mg/kg) で開始されますが、高速および中間アセチレーターは 10 mg/kg のイソニアジドで開始されます。 他のすべての結核薬は、標準用量で投与されます。

毒性のモニタリングは2週間ごとに実施され（ALTおよび末梢神経障害のスクリーニングを含む）、イソニアジド濃度は、観察された薬物摂取後、Ohr、30分、1時間、Thr、および4時間で治療を開始してから4週間後に測定されます。

患者は、治療の最初の8週間が完了した後、標準用量のイソニアジドを継続します（集中段階）。

マイコバクテリアの喀痰培養は、ベースライン、2、4、および8週目に行われます。TB治療の結果は、6か月の治療後に評価されます。

年齢、性別、BMI などの臨床的および人口統計学的要因を考慮して、非線形混合効果モデリングを使用して PK-PD データをモデル化します。 研究者は、イソニアジドの母集団パラメーター (クリアランス、吸収速度定数、分布容積など) と、これらの主要な PK パラメーター周辺の変動性を確立するためのモデルを開発します。 次に、研究者はモデルを使用して、各参加者のイソニアジドの二次 PK パラメータ、すなわち濃度-時間曲線下面積 (AUC) と最大濃度 (Cmax) を導き出します。 研究者は、10mg/kgのイソニアジドを服用する高速/中級アセチレーターと5mg/kgのイソニアジドを服用する遅いアセチレーターにおけるイソニアジドのPKパラメーターを比較します。

研究の主な目的に加えて、治験責任医師は、NAT2 の状態、年齢、性別を照合しながら、PG 誘導イソニアジド投与群の患者の PK を過去のコホートの患者と比較します。 過去のコホートでは、NAT-2 アセチル化剤のジェノタイピングが行われましたが、患者は NAT-2 アセチル化剤の状態に関係なく標準的な投薬を受けました。 この試験では、治験責任医師はすべての参加者に薬理遺伝学的誘導療法を使用します。 したがって、治験責任医師は、薬理遺伝学的治療を受けた患者と受けなかった患者における上記の薬物動態データ、安全性および有効性を比較することができます。

研究者は PK-PD モデルを使用して、さまざまな用量の患者における濃度と薬力学データ (8 週目の毒性と喀痰変換を含む) との関係を説明します。 これに加えて、研究者は、この研究の患者と、過去のコホートからの PG ガイド療法を受けなかった患者についても、これと同じ比較を行います。 研究者はまた、NAT2ステータス、年齢、性別を照合しながら、PGガイド療法を受けた患者と受けなかった患者のグレード3〜5の有害事象の数と喀痰培養変換までの時間を比較します

研究の種類

介入

入学 (予想される)

40

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

  • 名前：Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
  • 電話番号：256772479791
  • メール：csekaggya@idi.co.ug

研究連絡先のバックアップ

  • 名前：David Meya, MBChB, PhD
  • 電話番号：256772543730
  • メール：dmeya@idi.co.ug

研究場所

  • ウガンダ
      • Kampala、ウガンダ、256
        • 募集
        • Infectious Diseases Institute
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～90年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -被験者（または法定代理人）が研究のすべての関連する側面について知らされたことを示す、個人的に署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント文書の証拠。
  • -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を喜んで順守できる被験者。
  • 18歳以上
  • 細菌学的に確認された肺結核（Xpert、培養、または顕微鏡検査によって決定）
  • HIV-1感染が確認されました。
  • -登録時に7日以内の結核治療中（この時間内に、患者は喀痰中にマイコバクテリアが存在することが予想され、スクリーニング手順を実施するのに十分な時間を提供します）

除外基準:

  • -結核治療を6か月以上必要とする臓器/システムの結核感染
  • 妊娠
  • -非代償性肝疾患および/またはアミノトランスフェラーゼ > 2.5 x ULN

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：高速/中間アセチレーター

このアームの参加者は、NAT2 ジェノタイピングから高速/中間アセチレーター ステータスを持っています。

治療の集中段階 (1 ～ 2 か月目) では、患者は次のことを受け取ります。経口イソニアジド 10mg/kg/日 + リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミドの標準用量。

治療の継続段階 (3 ～ 6 か月目) では、患者は以下を受け取ります。経口 イソニアジド 5mg/kg/日＋標準用量のリファンピシン
薬：イソニアジド錠
高用量のイソニアジド
他の名前：
  • INH
介入なし：遅いアセチレーター

このアームの参加者は、NAT2 ジェノタイピングから遅いアセチレーター ステータスを持っています。 彼らは標準治療を受けます。 治療の集中段階 (1 ～ 2 か月目) では、患者は次のことを受け取ります。経口イソニアジド 5mg/kg/日 + リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミドの標準用量。

治療の継続段階 (3 ～ 6 か月目) では、患者は以下を受け取ります。経口 イソニアジド 5mg/kg/日＋標準用量のリファンピシン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
NAT2 グループごとに階層化されたイソニアジドの最大濃度を推定する
時間枠：治療4週目
最大濃度 (Cmax)
治療4週目
NAT2グループによって層別化されたイソニアジドの濃度-時間曲線下の面積を推定します
時間枠：治療4週目
濃度-時間曲線下面積 (AUC)
治療4週目
NAT2グループごとに階層化されたクリアランスイソニアジドの推定
時間枠：治療4週目
クリアランス (L/h)
治療4週目
NAT2グループごとに層化されたイソニアジドの分布量を推定する
時間枠：治療4週目
流通量（L）
治療4週目

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
薬剤性肝毒性
時間枠：治療の 8 週目まで
ALTまたは総ビリルビンのグレード2以上の上昇（薬物性肝毒性）
治療の 8 週目まで
その他の薬物関連の有害事象
時間枠：治療の 8 週目まで
その他のグレード 2 以上の有害事象
治療の 8 週目まで
末梢神経障害
時間枠：治療の 8 週目まで
グレード2以上の末梢神経障害
治療の 8 週目まで
8週目の喀痰培養の変換
時間枠：治療の 8 週目まで
喀痰陽性のままの患者の割合
治療の 8 週目まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Makerere University

捜査官

  • 主任研究者：Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD、Infectious Diseases Institute-Kampala

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2021年12月7日

一次修了 (予想される)

2022年3月30日

研究の完了 (予想される)

2022年6月30日

試験登録日

最初に提出

2021年10月1日

QC基準を満たした最初の提出物

2021年11月17日

最初の投稿 (実際)

2021年11月18日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年1月25日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年1月19日

最終確認日

2021年10月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • IDI SRC Ref:16/2020

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

個々の患者データ (IPD) は、研究者への合理的な要求に応じて、さらなる分析またはメタ分析のために他の研究者が利用できるようになります。

IPD 共有時間枠

研究結果の発表から 6 か月後。

IPD 共有アクセス基準

調査員に直接依頼する。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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