Dosificación de isoniazida guiada por farmacogenética en TB-VIH (PHINX)

El genotipado de la N-acetil transferasa se realizará en pacientes infectados por el VIH diagnosticados con tuberculosis. Los acetiladores lentos se iniciarán con la dosis estándar de isoniazida (5 mg/kg), mientras que los acetiladores rápidos e intermedios se iniciarán con 10 mg/kg de isoniazida. Todos los demás medicamentos contra la TB se administrarán en sus dosis estándar.

El control de las toxicidades se realizará cada dos semanas (incluida la ALT y la detección de neuropatía periférica) y las concentraciones de isoniazida se medirán cuatro semanas después de iniciar el tratamiento en Ohr, 30 min, 1 h, Thr y 4 h después de la ingesta observada del fármaco.

Los pacientes continuarán con la dosis estándar de isoniazida después de completar las primeras 8 semanas de tratamiento (fase intensiva).

Se realizarán cultivos de esputo para micobacterias al inicio, en las semanas 2, 4 y 8. El resultado del tratamiento de la TB se evaluará después de 6 meses de tratamiento.

Se utilizarán modelos de efectos mixtos no lineales para modelar los datos de PK-PD teniendo en cuenta factores clínicos y demográficos como la edad, el sexo y el IMC. Los investigadores desarrollarán un modelo para establecer los parámetros poblacionales de isoniazida (por ejemplo, aclaramiento, constante de tasa de absorción y volumen de distribución) y la variabilidad en torno a estos parámetros farmacocinéticos primarios. Luego, los investigadores usarán el modelo para derivar parámetros farmacocinéticos secundarios, a saber, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y las concentraciones máximas (Cmax) de isoniazida para cada participante. Los investigadores compararán los parámetros FC de la isoniazida en acetiladores rápidos/intermedios que toman 10 mg/kg y acetiladores lentos que toman 5 mg/kg de isoniazida.

Además de los objetivos principales del estudio, los investigadores también compararán la farmacocinética en pacientes en el grupo de dosificación de isoniazida guiada por PG con los de la cohorte histórica mientras se emparejan por estado NAT2, edad y sexo. En la cohorte histórica, se realizó el genotipado del acetilador NAT-2, pero los pacientes recibieron la dosis estándar independientemente del estado del acetilador NAT-2. En este ensayo, los investigadores utilizarán una terapia guiada por farmacogenética para todos los participantes. Por lo tanto, los investigadores podrán comparar los datos farmacocinéticos anteriores, la seguridad y la eficacia en pacientes que recibieron terapia farmacogenética y aquellos que no la recibieron.

Los investigadores utilizarán modelos PK-PD para describir la relación entre las concentraciones y los datos farmacodinámicos (incluidas las toxicidades y la conversión de esputo en la semana 8) en pacientes con diferentes dosis. Además de esto, los investigadores también harán esta misma comparación para los pacientes de este estudio y aquellos que no recibieron terapia guiada por PG de la cohorte histórica. Los investigadores también compararán la cantidad de eventos adversos de grado 3 a 5 y el tiempo de conversión del cultivo de esputo en pacientes que recibieron y no recibieron terapia guiada por PG al igualar el estado de NAT2, la edad y el sexo.