Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Farmacogenetica-geleide Isoniazide-dosering bij tbc-hiv (PHINX)

19 januari 2022 bijgewerkt door: Makerere University

Een fase II-onderzoek om de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van farmacogenetica-geleide dosering van isoniazide bij patiënten met hiv-geassocieerde tuberculose te beschrijven

De huidige tbc-behandeling zoals aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), hoewel in staat om 85% genezingspercentages te bereiken, heeft beperkingen, met name interacties tussen geneesmiddelen, toxiciteiten en de lange behandelingsduur die de kans op therapieontrouw vergroten.

Subtherapeutische isoniazideconcentraties werden aangetoond in verschillende onderzoeken, waaronder ons eerdere werk, uitgevoerd bij patiënten met tuberculose die de standaarddosis (5 mg/kg) isoniazide kregen. De onderzoekers ontdekten dat 78% van de HIV-patiënten isoniazideconcentraties onder de aanbevolen drempel had. Malabsorptie, interacties tussen geneesmiddelen en slechte therapietrouw als gevolg van een hoge pilbelasting kunnen hieraan bijdragen. Farmacogenetische variatie kan deze factoren verergeren; isoniazide vertoont interindividuele variatie in serumconcentraties en klaring als gevolg van verschillen in individuele acetylatorstatus.

Terwijl patiënten die isoniazide langzaam metaboliseren (trage acetylators) een hoger risico lopen op hoge geneesmiddelconcentraties en toxiciteiten, hebben snelle acetylators meer kans op subtherapeutische isoniazideconcentraties.

In andere onderzoeken is onvoldoende blootstelling aan isoniazide, een van de belangrijkste geneesmiddelen voor de behandeling van tuberculose, in verband gebracht met vertraagde sputumklaring, ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen en falen van de behandeling.

Isoniazide wordt gemetaboliseerd door het enzym N-acetyltransferase, dat op zijn beurt wordt gecontroleerd door het N-acetyltransferase-2 (NAT-2)-gen. Polymorfismen in dit gen zijn verantwoordelijk voor de N-acetyleringsfenotypes, waarbij de verdeling van NAT-2 snelle, intermediaire en langzame acetylators zeer variabel is, vooral onder Afrikaanse populaties.

Aangezien de NAT2-acetylatorstatus het grootste deel van de variabiliteit in INH-blootstellingen verklaart, kan kennis van de NAT2-status een eenvoudigere manier zijn om de juiste dosis voor individuele patiënten te selecteren. De onderzoekers zullen daarom hogere doses geven aan snelle acetylators en de farmacokinetiek van isoniazide bij deze patiënten vergelijken met langzame acetylators die de standaarddosis krijgen, die waarschijnlijk al doelconcentraties bereiken.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Genotypering van N-acetyltransferase zal worden uitgevoerd op HIV-geïnfecteerde patiënten met de diagnose tbc. Trage acetylators zullen worden gestart met de standaarddosis isoniazide (5 mg/kg), terwijl snelle en intermediaire acetylators zullen worden gestart met 10 mg/kg isoniazide. Alle andere tbc-medicijnen zullen in hun standaarddosering worden gegeven.

Controle op toxiciteit zal om de twee weken worden uitgevoerd (inclusief ALAT en screening op perifere neuropathie) en isoniazideconcentraties zullen vier weken na aanvang van de behandeling worden gemeten op Ohr, 30 minuten, 1 uur, Thr en 4 uur na waargenomen inname van het geneesmiddel.

Patiënten zullen na voltooiing van de eerste 8 weken van de behandeling (intensieve fase) de standaarddosis isoniazide krijgen.

Sputumkweken voor mycobacteriën zullen worden uitgevoerd bij aanvang, week 2, 4 en week 8. Het resultaat van de tbc-behandeling zal na 6 maanden behandeling worden beoordeeld.

Niet-lineaire modellering met gemengde effecten zal worden gebruikt om PK-PD-gegevens te modelleren, rekening houdend met klinische en demografische factoren zoals leeftijd, geslacht en BMI. De onderzoekers zullen een model ontwikkelen om de populatieparameters voor isoniazide vast te stellen (bijvoorbeeld klaring, absorptiesnelheidsconstante en distributievolume) en de variabiliteit rond deze primaire PK-parameters. De onderzoekers zullen het model vervolgens gebruiken om secundaire PK-parameters af te leiden, namelijk oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) en maximale concentraties (Cmax) van isoniazide voor elke deelnemer. De onderzoekers zullen de farmacokinetische parameters van isoniazide vergelijken in snelle/intermediaire acetylators die 10 mg/kg nemen en langzame acetylators die 5 mg/kg isoniazide nemen.

Naast de belangrijkste doelstellingen van de studie, zullen de onderzoekers ook de farmacokinetiek bij patiënten in de PG-geleide isoniazide-doseringsgroep vergelijken met die in het historische cohort terwijl ze overeenkomen voor NAT2-status, leeftijd en geslacht. In het historische cohort werd genotypering van NAT-2-acetylator uitgevoerd, maar patiënten kregen standaarddosering ongeacht de status van NAT-2-acetylator. In deze studie zullen de onderzoekers farmacogenetisch geleide therapie gebruiken voor alle deelnemers. De onderzoekers zullen daarom in staat zijn om de bovenstaande farmacokinetische gegevens, veiligheid en werkzaamheid, te vergelijken bij patiënten die farmacogenetische therapie kregen en degenen die dat niet deden.

De onderzoekers zullen PK-PD-modellen gebruiken om de relatie tussen concentraties en farmacodynamische gegevens (inclusief toxiciteit en sputumconversie in week 8) te beschrijven bij patiënten die de verschillende doses gebruiken. Daarnaast zullen de onderzoekers dezelfde vergelijking maken voor patiënten in deze studie en degenen die geen PG-geleide therapie kregen van het historische cohort. De onderzoekers zullen ook het aantal bijwerkingen van graad 3-5 en de tijd tot sputumkweekconversie vergelijken bij patiënten die wel en geen PG-geleide therapie hebben gekregen, terwijl ze overeenkomen voor NAT2-status, leeftijd en geslacht

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

40

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

  • Naam: Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
  • Telefoonnummer: 256772479791
  • E-mail: csekaggya@idi.co.ug

Studie Contact Back-up

  • Naam: David Meya, MBChB, PhD
  • Telefoonnummer: 256772543730
  • E-mail: dmeya@idi.co.ug

Studie Locaties

  • Oeganda
      • Kampala, Oeganda, 256
        • Werving
        • Infectious Diseases Institute
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 90 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument waaruit blijkt dat de proefpersoon (of een wettelijke vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
  • Onderwerpen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
  • Leeftijd ≥18 jaar
  • Bacteriologisch bevestigde longtuberculose (bepaald met Xpert, kweek of microscopie)
  • Bevestigde hiv-1-infectie.
  • Bij tbc-behandeling gedurende ≤ 7 dagen op het moment van inschrijving (binnen deze tijd wordt verwacht dat de patiënt nog steeds mycobacteriën in het sputum heeft en voldoende tijd heeft om screeningsprocedures uit te voeren)

Uitsluitingscriteria:

  • tbc-infectie van elk orgaan/systeem dat langer dan 6 maanden tbc-behandeling nodig heeft
  • Zwangerschap
  • Gedecompenseerde leverziekte en/of aminotransferasen >2,5 x ULN

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Snelle/intermediaire acetyleerders

Deelnemers aan deze arm hebben een snelle/intermediaire acetylatorstatus van NAT2-genotypering.

In de intensieve fase (maand 1-2) van de behandeling krijgen ze; Oraal Isoniazide 10 mg/kg/dag + Rifampicine, ethambutol en pyrazinamide in standaarddosis.

In de vervolgfase (maand 3 - 6) van de behandeling krijgen ze; Oraal Isoniazide 5 mg/kg/dag + Rifampicine in standaarddosis
Geneesmiddel: Isoniazide tabletten
Hoge dosis isoniazide
Andere namen:
  • INH
Geen tussenkomst: Langzame acetyleerders

Deelnemers aan deze arm hebben een langzame acetylatorstatus door NAT2-genotypering. Zij krijgen de standaardzorg. In de intensieve fase (maand 1-2) van de behandeling krijgen ze; Oraal isoniazide 5 mg/kg/dag + rifampicine, ethambutol en pyrazinamide in standaarddosis.

In de vervolgfase (maand 3 - 6) van de behandeling krijgen ze; Oraal Isoniazide 5 mg/kg/dag + Rifampicine in standaarddosis

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Schat de maximale concentraties isoniazide gestratificeerd per NAT2-groep
Tijdsspanne: Week 4 van de behandeling
Maximale concentraties (Cmax)
Week 4 van de behandeling
Schat het gebied onder de concentratie-tijdcurve van isoniazide gestratificeerd per NAT2-groep
Tijdsspanne: Week 4 van de behandeling
Gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC)
Week 4 van de behandeling
Schat de hoeveelheid isoniazideklaring gestratificeerd per NAT2-groep
Tijdsspanne: Week 4 van de behandeling
Opruiming (L/u)
Week 4 van de behandeling
Schat het verdelingsvolume van isoniazide gestratificeerd per NAT2-groep
Tijdsspanne: Week 4 van de behandeling
Distributievolume (L)
Week 4 van de behandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Geneesmiddel-geïnduceerde hepatotoxiciteit
Tijdsspanne: Tot week 8 van de behandeling
Graad 2 of hogere verhoging van ALAT of totaal bilirubine (geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit)
Tot week 8 van de behandeling
Andere drugsgerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot week 8 van de behandeling
Andere bijwerkingen van graad 2 of hoger
Tot week 8 van de behandeling
Perifere neuropathie
Tijdsspanne: Tot week 8 van de behandeling
Graad 2 of hoger perifere neuropathie
Tot week 8 van de behandeling
Sputumcultuurconversie in week 8
Tijdsspanne: Tot week 8 van de behandeling
Percentage patiënten dat sputumpositief blijft
Tot week 8 van de behandeling

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Makerere University

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD, Infectious Diseases Institute-Kampala

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

7 december 2021

Primaire voltooiing (Verwacht)

30 maart 2022

Studie voltooiing (Verwacht)

30 juni 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

1 oktober 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

17 november 2021

Eerst geplaatst (Werkelijk)

18 november 2021

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 januari 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

19 januari 2022

Laatst geverifieerd

1 oktober 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • IDI SRC Ref:16/2020

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Individuele patiëntgegevens (IPD) zullen beschikbaar worden gesteld aan andere onderzoekers voor verdere analyse of met-analyse op redelijk verzoek aan de onderzoekers.

IPD-tijdsbestek voor delen

6 maanden na bekendmaking studieresultaten.

IPD-toegangscriteria voor delen

Een rechtstreeks verzoek wordt gericht aan de onderzoekers.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Tuberculose

Klinische onderzoeken op Isoniazide tabletten

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Iran

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren