Farmakogenetiikkaohjattu isoniatsidin annostus TB-HIV:ssä (PHINX)

N-asetyylitransferaasin genotyypitys suoritetaan HIV-infektoituneille potilaille, joilla on diagnosoitu T B. Hitaat asetylaattorit aloitetaan isoniatsidin standardiannoksella (5 mg/kg), kun taas nopeat ja keskikokoiset asetylaattorit aloitetaan annoksella 10 mg/kg isoniatsidia. Kaikki muut tuberkuloosilääkkeet annetaan normaaleina annoksina.

Toksisuuksien seuranta suoritetaan kahden viikon välein (mukaan lukien ALAT ja perifeerisen neuropatian seulonta) ja isoniatsidipitoisuudet mitataan neljä viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen Ohrissa, 30 minuuttia, 1 tunti, Thr ja 4 tuntia havaitun lääkkeen ottamisen jälkeen.

Potilaille jatketaan isoniatsidin normaaliannosta 8 ensimmäisen hoitoviikon (intensiivinen vaihe) jälkeen.

Yskösviljelmät mykobakteerien varalta suoritetaan lähtötasolla, viikolla 2, 4 ja viikolla 8. Tuberkuloosihoidon tulos arvioidaan 6 kuukauden hoidon jälkeen.

PK-PD-tietojen mallintamiseen käytetään epälineaarista sekavaikutusten mallintamista ottaen huomioon kliiniset ja demografiset tekijät, kuten ikä, sukupuoli ja BMI. Tutkijat kehittävät mallin isoniatsidin populaatioparametrien (esimerkiksi puhdistuma, absorptionopeusvakio ja jakautumistilavuus) ja näiden ensisijaisten PK-parametrien vaihtelun määrittämiseksi. Tämän jälkeen tutkijat käyttävät mallia johtamaan toissijaisia ​​PK-parametreja, nimittäin pitoisuus-aikakäyrän alla olevaa pinta-alaa (AUC) ja isoniatsidin maksimipitoisuuksia (Cmax) jokaiselle osallistujalle. Tutkijat vertaavat isoniatsidin PK-parametreja nopeissa/keskitason asetylaattoreissa, jotka ottavat 10 mg/kg, ja hitaissa asetylaattoreissa, jotka ottavat 5 mg/kg isoniatsidia.

Tutkimuksen päätavoitteiden lisäksi tutkijat vertaavat myös PG-ohjatun isoniatsidiannostusryhmän potilaiden PK-arvoja historiallisen kohortin potilaisiin samalla, kun ne vastaavat NAT2-statusta, ikää ja sukupuolta. Historiallisessa kohortissa suoritettiin NAT-2-asetylaattorigenotyypitys, mutta potilaat saivat normaaliannosta riippumatta NAT-2-asetylaattorista. Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttävät farmakogeneettistä ohjattua terapiaa kaikille osallistujille. Siksi tutkijat voivat vertailla yllä olevia farmakokineettisiä tietoja, turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka ovat saaneet farmakogeneettistä hoitoa ja niillä, jotka eivät saaneet.

Tutkijat käyttävät PK-PD-malleja kuvaamaan pitoisuuksien ja farmakodynaamisten tietojen (mukaan lukien toksisuus ja ysköksen konversio viikolla 8) välistä suhdetta eri annoksilla. Tämän lisäksi tutkijat tekevät saman vertailun myös tämän tutkimuksen potilaille ja niille, jotka eivät saaneet PG-ohjattua hoitoa historiallisesta kohortista. Tutkijat vertailevat myös asteen 3–5 haittatapahtumien määrää ja yskösviljelmään siirtymiseen kuluvaa aikaa potilailla, jotka saivat ja eivät saaneet PG-ohjattua hoitoa, samalla kun NAT2-status, ikä ja sukupuoli täsmäävät.