Farmakogenetikstyrd dosering av isoniazid vid TB-HIV (PHINX)

N-acetyltransferasgenotypning kommer att utföras på HIV-infekterade patienter diagnostiserade med TB. Långsamma acetylatorer kommer att initieras på standarddosen av isoniazid (5 mg/kg) medan snabba och intermediära acetylatorer kommer att initieras på 10 mg/kg isoniazid. Alla andra TB-läkemedel kommer att ges i sina standarddoser.

Övervakning av toxicitet kommer att utföras varannan vecka (inklusive ALAT och screening för perifer neuropati) och isoniazidkoncentrationer kommer att mätas fyra veckor efter påbörjad behandling vid Ohr, 30 minuter, 1 timme, Thr och 4 timmar efter observerat läkemedelsintag.

Patienterna kommer att fortsätta med standarddosen isoniazid efter att ha avslutat de första 8 veckorna av behandlingen (intensiv fas).

Sputumkulturer för mykobakterier kommer att utföras vid baslinjen, vecka 2, 4 och vecka 8. Resultatet av tuberkulosbehandlingen kommer att bedömas efter 6 månaders behandling.

Icke-linjär modellering av blandade effekter kommer att användas för att modellera PK-PD-data med hänsyn till kliniska och demografiska faktorer som ålder, kön och BMI. Utredarna kommer att utveckla en modell för att fastställa populationsparametrarna för isoniazid (till exempel clearance, absorptionshastighetskonstant och distributionsvolym) och variabiliteten kring dessa primära PK-parametrar. Utredarna kommer sedan att använda modellen för att härleda sekundära PK-parametrar, nämligen arean under koncentration-tidskurvan (AUC) och maximala koncentrationer (Cmax) av isoniazid för varje deltagare. Utredarna kommer att jämföra PK-parametrarna för isoniazid i snabba/mellanliggande acetylatorer som tar 10 mg/kg och långsamma acetylatorer som tar 5 mg/kg isoniazid.

Utöver huvudmålen med studien kommer utredarna också att jämföra PK hos patienter i den PG-guidade doseringsgruppen för isoniazid med de i den historiska kohorten samtidigt som de matchar för NAT2-status, ålder och kön. I den historiska kohorten utfördes NAT-2 acetylator genotypning men patienter fick standarddosering oavsett NAT-2 acetylator status. I denna studie kommer utredarna att använda farmakogenetisk guidad terapi för alla deltagare. Utredarna kommer därför att kunna jämföra farmakokinetiska data ovan, säkerhet och effekt hos patienter som fått farmakogenetisk terapi och de som inte fick det.

Utredarna kommer att använda PK-PD-modeller för att beskriva sambandet mellan koncentrationer och farmakodynamiska data (inklusive toxiciteter och sputumomvandling vid vecka 8) hos patienter på de olika doserna. Utöver detta kommer utredarna också att göra samma jämförelse för patienter i denna studie och de som inte fått PG-guidad terapi från den historiska kohorten. Utredarna kommer också att jämföra antalet biverkningar av grad 3-5 och tid till omvandling av sputumkultur hos patienter som fick och inte fick PG-guidad terapi samtidigt som de matchar för NAT2-status, ålder och kön