Dosagem de isoniazida guiada por farmacogenética em TB-HIV (PHINX)

A genotipagem da N-acetiltransferase será realizada em pacientes infectados pelo HIV diagnosticados com TB. Acetiladores lentos serão iniciados na dose padrão de isoniazida (5mg/kg) enquanto acetiladores rápidos e intermediários serão iniciados em 10mg/kg de isoniazida. Todos os outros medicamentos para TB serão administrados em suas doses padrão.

O monitoramento de toxicidades será realizado a cada duas semanas (incluindo ALT e triagem para neuropatia periférica) e as concentrações de isoniazida serão medidas quatro semanas após o início do tratamento em Ohr, 30 minutos, 1 hora, Thr e 4 horas após a ingestão observada do medicamento.

Os pacientes continuarão com a dose padrão de isoniazida após completar as primeiras 8 semanas de tratamento (fase intensiva).

Culturas de escarro para micobactérias serão realizadas no início, semana 2, 4 e semana 8. O resultado do tratamento de TB será avaliado após 6 meses de tratamento.

A modelagem de efeitos mistos não lineares será usada para modelar dados de PK-PD levando em consideração fatores clínicos e demográficos como idade, sexo e IMC. Os investigadores desenvolverão um modelo para estabelecer os parâmetros populacionais para a isoniazida (por exemplo, depuração, constante da taxa de absorção e volume de distribuição) e a variabilidade em torno desses parâmetros PK primários. Os investigadores usarão então o modelo para derivar parâmetros PK secundários, nomeadamente área sob a curva de concentração-tempo (AUC) e concentrações máximas (Cmax) de isoniazida para cada participante. Os investigadores irão comparar os parâmetros farmacocinéticos da isoniazida em acetiladores rápidos/intermediários tomando 10mg/kg e acetiladores lentos tomando 5mg/kg de isoniazida.

Além dos objetivos principais do estudo, os investigadores também compararão a farmacocinética em pacientes no grupo de dosagem de isoniazida guiada por PG com os da coorte histórica, comparando o status NAT2, idade e sexo. Na coorte histórica, a genotipagem do acetilador NAT-2 foi realizada, mas os pacientes receberam dosagem padrão independentemente do status do acetilador NAT-2. Neste estudo, os investigadores usarão terapia farmacogenética guiada para todos os participantes. Os investigadores poderão, portanto, comparar os dados farmacocinéticos acima, segurança e eficácia em pacientes que receberam terapia farmacogenética e aqueles que não receberam.

Os investigadores usarão modelos PK-PD para descrever a relação entre as concentrações e os dados farmacodinâmicos (incluindo toxicidades e conversão de escarro na semana 8) em pacientes com as diferentes doses. Além disso, os investigadores também farão essa mesma comparação para os pacientes deste estudo e aqueles que não receberam terapia guiada por PG da coorte histórica. Os investigadores também compararão o número de eventos adversos de grau 3-5 e o tempo para a conversão da cultura de escarro em pacientes que receberam e não receberam terapia guiada por PG, ao mesmo tempo em que correspondiam ao status NAT2, idade e sexo