Farmakogenetik-guidet Isoniazid-dosering ved TB-HIV (PHINX)

N-acetyltransferase genotypebestemmelse vil blive udført på HIV-inficerede patienter diagnosticeret med TB. Langsomme acetylatorer vil blive påbegyndt på standarddosis af isoniazid (5mg/kg), mens hurtige og mellemliggende acetylatorer vil blive påbegyndt på 10mg/kg isoniazid. Alle andre TB-lægemidler vil blive givet i deres standarddoser.

Monitorering for toksicitet vil blive udført hver anden uge (inklusive ALT og screening for perifer neuropati), og isoniazidkoncentrationer vil blive målt fire uger efter påbegyndt behandling ved Ohr, 30 minutter, 1 time, Thr og 4 timer efter observeret lægemiddelindtagelse.

Patienterne vil blive fortsat på standarddosis isoniazid efter afslutning af de første 8 ugers behandling (intensiv fase).

Sputumkulturer for mykobakterier vil blive udført ved baseline, uge ​​2, 4 og uge 8. TB behandlingsresultat vil blive vurderet efter 6 måneders behandling.

Ikke-lineær blandede effekter modellering vil blive brugt til at modellere PK-PD data under hensyntagen til kliniske og demografiske faktorer som alder, køn og BMI. Efterforskerne vil udvikle en model til at etablere populationsparametrene for isoniazid (for eksempel clearance, absorptionshastighedskonstant og distributionsvolumen) og variabiliteten omkring disse primære PK-parametre. Efterforskerne vil derefter bruge modellen til at udlede sekundære PK-parametre, nemlig areal under koncentration-tidskurven (AUC) og maksimale koncentrationer (Cmax) af isoniazid for hver deltager. Forskerne vil sammenligne PK-parametrene for isoniazid i hurtige/mellemliggende acetylatorer, der tager 10 mg/kg og langsomme acetylatorer, der tager 5 mg/kg isoniazid.

Ud over hovedformålene med undersøgelsen vil efterforskerne også sammenligne PK hos patienter i den PG-guidede isoniazid-doseringsgruppe med dem i den historiske kohorte, mens de matcher for NAT2-status, alder og køn. I den historiske kohorte blev NAT-2 acetylator genotypebestemmelse udført, men patienterne modtog standarddosering uanset NAT-2 acetylator status. I dette forsøg vil efterforskerne bruge farmakogenetisk guidet terapi til alle deltagere. Efterforskerne vil derfor være i stand til at sammenligne de farmakokinetiske data ovenfor, sikkerhed og effekt hos patienter, der modtog farmakogenetisk behandling, og dem, der ikke fik.

Forskerne vil bruge PK-PD-modeller til at beskrive sammenhængen mellem koncentrationer og farmakodynamiske data (inklusive toksiciteter og sputumkonvertering i uge 8) hos patienter i de forskellige doser. Ud over dette vil efterforskerne også foretage den samme sammenligning for patienter i denne undersøgelse og dem, der ikke modtog PG-guidet terapi fra den historiske kohorte. Efterforskerne vil også sammenligne antallet af grad 3-5 bivirkninger og tid til sputumkulturkonvertering hos patienter hos patienter, der fik og ikke modtog PG-guidet terapi, mens de matcher for NAT2-status, alder og køn