Dosage d'isoniazide guidé par la pharmacogénétique dans la tuberculose-VIH (PHINX)

Le génotypage de la N-acétyl transférase sera effectué sur les patients infectés par le VIH diagnostiqués avec TB. Les acétyleurs lents seront initiés sur la dose standard d'isoniazide (5mg/kg) tandis que les acétyleurs rapides et intermédiaires seront initiés sur 10mg/kg d'isoniazide. Tous les autres antituberculeux seront administrés à leurs doses standard.

La surveillance des toxicités sera effectuée toutes les deux semaines (y compris ALT et dépistage de la neuropathie périphérique) et les concentrations d'isoniazide seront mesurées quatre semaines après le début du traitement à Ohr, 30 min, 1 h, Thr et 4 h après la prise de médicament observée.

Les patients continueront à recevoir une dose standard d'isoniazide après avoir terminé les 8 premières semaines de traitement (phase intensive).

Les cultures d'expectorations pour les mycobactéries seront effectuées au départ, aux semaines 2, 4 et 8. Le résultat du traitement antituberculeux sera évalué après 6 mois de traitement.

Une modélisation non linéaire à effets mixtes sera utilisée pour modéliser les données PK-PD en tenant compte de facteurs cliniques et démographiques tels que l'âge, le sexe et l'IMC. Les chercheurs développeront un modèle pour établir les paramètres de population pour l'isoniazide (par exemple, la clairance, la constante du taux d'absorption et le volume de distribution) et la variabilité autour de ces paramètres PK primaires. Les chercheurs utiliseront ensuite le modèle pour dériver les paramètres PK secondaires, à savoir l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) et les concentrations maximales (Cmax) d'isoniazide pour chaque participant. Les chercheurs compareront les paramètres pharmacocinétiques de l'isoniazide chez les acétyleurs rapides/intermédiaires prenant 10 mg/kg et les acétyleurs lents prenant 5 mg/kg d'isoniazide.

En plus des principaux objectifs de l'étude, les chercheurs compareront également la PK chez les patients du groupe de dosage de l'isoniazide guidé par PG à ceux de la cohorte historique tout en comparant le statut NAT2, l'âge et le sexe. Dans la cohorte historique, le génotypage de l'acétyleur NAT-2 a été effectué, mais les patients ont reçu une dose standard quel que soit le statut de l'acétylateur NAT-2. Dans cet essai, les chercheurs utiliseront une thérapie guidée pharmacogénétique pour tous les participants. Les investigateurs pourront donc comparer les données pharmacocinétiques ci-dessus, la sécurité et l'efficacité chez les patients ayant reçu un traitement pharmacogénétique et ceux qui n'en ont pas reçu.

Les chercheurs utiliseront des modèles PK-PD pour décrire la relation entre les concentrations et les données pharmacodynamiques (y compris les toxicités et la conversion des expectorations à la semaine 8) chez les patients recevant les différentes doses. En plus de cela, les enquêteurs feront également cette même comparaison pour les patients de cette étude et ceux qui n'ont pas reçu de thérapie guidée par PG de la cohorte historique. Les chercheurs compareront également le nombre d'événements indésirables de grade 3 à 5 et le délai de conversion des cultures d'expectorations chez les patients qui ont reçu et n'ont pas reçu de thérapie guidée par PG tout en comparant le statut NAT2, l'âge et le sexe.