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TB-HIV에서 약리 유전학 기반 Isoniazid 투약 (PHINX)

2022년 1월 19일 업데이트: Makerere University

HIV 관련 결핵 환자에서 약동학에 따른 이소니아지드 투여의 약동학, 안전성 및 효능을 설명하기 위한 2상 시험

세계보건기구(WHO)가 권장하는 현재의 결핵 치료법은 85%의 완치율을 달성할 수 있지만, 특히 약물 상호작용, 독성 및 비순응 가능성을 높이는 긴 치료 기간과 같은 한계가 있습니다.

치료 이하의 이소니아지드 농도는 표준 용량(5mg/kg)의 이소니아지드를 투여받은 결핵 환자를 대상으로 수행된 이전 연구를 포함한 여러 연구에서 입증되었습니다. 조사관은 HIV 환자의 78%가 권장 임계값 미만의 이소니아지드 농도를 가지고 있음을 발견했습니다. 흡수 장애, 약물 간 상호 작용, 높은 알약 부담으로 인한 순응도 저하가 이에 기여할 수 있습니다. 약리유전학적 변이는 이러한 요인을 합성할 수 있습니다. isoniazid는 개인의 아세틸화 상태의 차이로 인해 혈청 농도와 청소율에서 개인 간 차이를 나타냅니다.

이소니아지드를 천천히 대사하는 환자(느린 아세틸화제)는 높은 약물 농도와 독성의 위험이 더 높은 반면, 빠른 아세틸화제는 치료 수준 이하의 이소니아지드 농도를 가질 가능성이 더 높습니다.

다른 연구에서는 결핵 치료의 기본 약물 중 하나인 이소니아지드에 대한 불충분한 노출이 객담 청소 지연, 약물 내성 발달 및 치료 실패와 관련이 있었습니다.

이소니아지드는 N-아세틸 트랜스퍼라제 효소에 의해 대사되며, N-아세틸 트랜스퍼라제-2(NAT-2) 유전자에 의해 조절됩니다. 이 유전자의 다형성은 특히 아프리카 인구 사이에서 NAT-2 고속, 중간 및 저속 아세틸화제의 분포가 매우 다양하여 N-아세틸화 표현형을 담당합니다.

NAT2 아세틸화제 상태가 INH 노출의 변동성을 대부분 설명한다는 점을 감안할 때 NAT2 상태에 대한 지식은 개별 환자에게 적합한 용량을 선택하는 더 간단한 방법일 수 있습니다. 따라서 조사관은 빠른 아세틸화제에 더 높은 용량을 제공하고 이미 목표 농도를 달성할 가능성이 더 높은 표준 용량을 받는 느린 아세틸화제와 이들 환자의 이소니아지드 약동학을 비교할 것입니다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

N-아세틸 트랜스퍼라제 유전형 분석은 결핵 진단을 받은 HIV 감염 환자에게 수행될 것입니다. 느린 아세틸화제는 표준 용량의 이소니아지드(5mg/kg)에서 시작되고 빠른 중간 아세틸화제는 10mg/kg의 이소니아지드에서 시작됩니다. 다른 모든 TB 약물은 표준 용량으로 투여됩니다.

독성에 대한 모니터링은 2주마다 수행되며(ALT 및 말초 신경병증에 대한 스크리닝 포함) 이소니아지드 농도는 관찰된 약물 섭취 후 Ohr, 30분, 1시간, Thr 및 4시간에서 치료를 시작한 후 4주에 측정됩니다.

환자는 치료 첫 8주(집중 단계)를 마친 후 표준 용량의 이소니아지드를 계속 투여받게 됩니다.

마이코박테리아에 대한 객담 배양은 기준선, 2주, 4주 및 8주에 수행됩니다. TB 치료 결과는 치료 6개월 후에 평가됩니다.

비선형 혼합 효과 모델링은 연령, 성별 및 BMI와 같은 임상 및 인구 통계학적 요인을 고려하여 PK-PD 데이터를 모델링하는 데 사용됩니다. 조사관은 이소니아지드에 대한 모집단 매개변수(예: 청소율, 흡수 속도 상수 및 분포 용적)와 이러한 기본 PK 매개변수 주변의 가변성을 설정하기 위한 모델을 개발할 것입니다. 그런 다음 조사관은 이 모델을 사용하여 2차 PK 매개변수, 즉 각 참가자에 대한 이소니아지드의 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC) 및 최대 농도(Cmax)를 도출합니다. 연구자들은 10mg/kg을 복용하는 빠른/중간 아세틸화제와 5mg/kg의 이소니아지드를 복용하는 느린 아세틸화제에서 이소니아지드의 PK 매개변수를 비교할 것입니다.

연구의 주요 목적 외에도 조사관은 NAT2 상태, 연령 및 성별에 대해 일치시키면서 PG 가이드된 이소니아지드 투약 그룹의 환자의 PK를 과거 코호트의 환자와 비교합니다. 과거 코호트에서 NAT-2 아세틸화제 유전자형 분석을 수행했지만 환자는 NAT-2 아세틸화제 상태에 관계없이 표준 용량을 투여 받았습니다. 이 시험에서 조사관은 모든 참가자를 위해 약물유전학적 유도 요법을 사용할 것입니다. 따라서 연구자들은 약물유전학적 치료를 받은 환자와 그렇지 않은 환자에서 위의 약동학 데이터, 안전성 및 효능을 비교할 수 있을 것입니다.

조사관은 PK-PD 모델을 사용하여 다양한 용량의 환자에서 농도와 약력학 데이터(8주차 독성 및 가래 변환 포함) 사이의 관계를 설명합니다. 이 외에도 조사관은 이 연구의 환자와 과거 코호트에서 PG 안내 요법을 받지 않은 환자에 대해서도 이와 동일한 비교를 할 것입니다. 연구자들은 또한 NAT2 상태, 연령 및 성별에 대해 일치시키면서 PG 유도 요법을 받은 환자와 받지 않은 환자의 3-5등급 부작용 수와 객담 배양 전환까지의 시간을 비교할 것입니다.

연구 유형

중재적

등록 (예상)

40

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

  • 이름: Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
  • 전화번호: 256772479791
  • 이메일: csekaggya@idi.co.ug

연구 연락처 백업

  • 이름: David Meya, MBChB, PhD
  • 전화번호: 256772543730
  • 이메일: dmeya@idi.co.ug

연구 장소

  • 우간다
      • Kampala, 우간다, 256
        • 모병
        • Infectious Diseases Institute
        • 연락하다:
        • 수석 연구원:
          • Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 피험자(또는 법적 대리인)가 연구의 모든 관련 측면에 대해 통보받았다는 것을 나타내는 개인적으로 서명되고 날짜가 기재된 사전 동의 문서의 증거.
  • 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있는 피험자.
  • 만 18세 이상
  • 세균학적으로 확인된 폐결핵(Xpert, 배양 또는 현미경으로 확인)
  • HIV-1 감염이 확인되었습니다.
  • 등록 당시 ≤ 7일 동안 결핵 치료를 받고 있는 경우(이 기간 동안 환자는 여전히 가래에 마이코박테리아가 존재할 것으로 예상되며 스크리닝 절차를 수행할 수 있는 충분한 시간을 제공합니다)

제외 기준:

  • 6개월 이상의 결핵 치료가 필요한 기관/계통의 결핵 감염
  • 임신
  • 보상되지 않은 간 질환 및/또는 아미노전이효소 >2.5 x ULN

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위화되지 않음
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 고속/중급 아세틸화제

이 부문의 참가자는 NAT2 유전자형 분석에서 빠른/중간 아세틸화 상태를 가집니다.

치료의 집중 단계(1-2개월)에서 그들은 받게 될 것입니다; 경구 이소니아지드 10mg/kg/일 + 표준 용량의 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드.

치료의 지속 단계(3-6개월)에서 그들은 받게 됩니다; 경구 이소니아지드 5mg/kg/일 +표준 용량의 리팜피신
의약품: 이소니아지드 정제
고용량의 이소니아지드
다른 이름들:
  • INH
간섭 없음: 느린 아세틸화제

이 부문의 참가자는 NAT2 유전자형 분석에서 느린 아세틸화기 상태를 보입니다. 그들은 표준 치료를 받게 됩니다. 치료의 집중 단계(1-2개월)에서 그들은 받게 될 것입니다; 경구 이소니아지드 5mg/kg/일 + 표준 용량의 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드.

치료의 지속 단계(3-6개월)에서 그들은 받게 됩니다; 경구 이소니아지드 5mg/kg/일 +표준 용량의 리팜피신

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
NAT2 그룹으로 계층화된 이소니아지드의 최대 농도 추정
기간: 치료 4주차
최대 농도(Cmax)
치료 4주차
NAT2 그룹으로 계층화된 이소니아지드의 농도-시간 곡선 아래 면적 추정
기간: 치료 4주차
농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)
치료 4주차
NAT2 그룹에 의해 층화된 클리어런스 이소니아지드 추정
기간: 치료 4주차
클리어런스(L/h)
치료 4주차
NAT2 그룹별로 층화된 이소니아지드 분포량 추정
기간: 치료 4주차
유통량(L)
치료 4주차

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
약물 유발 간독성
기간: 치료 8주까지
ALT 또는 총 빌리루빈의 2등급 이상 상승(약물 유발 간독성)
치료 8주까지
기타 약물 관련 부작용
기간: 치료 8주까지
기타 2등급 이상 이상반응
치료 8주까지
말초 신경증
기간: 치료 8주까지
2등급 이상의 말초신경병증
치료 8주까지
8주째 객담 배양 전환
기간: 치료 8주까지
가래 양성으로 남아 있는 환자의 비율
치료 8주까지

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Makerere University

수사관

  • 수석 연구원: Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD, Infectious Diseases Institute-Kampala

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2021년 12월 7일

기본 완료 (예상)

2022년 3월 30일

연구 완료 (예상)

2022년 6월 30일

연구 등록 날짜

최초 제출

2021년 10월 1일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2021년 11월 17일

처음 게시됨 (실제)

2021년 11월 18일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 1월 25일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 1월 19일

마지막으로 확인됨

2021년 10월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • IDI SRC Ref:16/2020

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

개별 환자 데이터(IPD)는 조사관에게 합당한 요청이 있는 경우 추가 분석 또는 메타 분석을 위해 다른 조사원이 사용할 수 있게 됩니다.

IPD 공유 기간

연구 결과 발표 후 6개월.

IPD 공유 액세스 기준

조사관에게 직접 요청해야 합니다.

IPD 공유 지원 정보 유형

  • 연구_프로토콜
  • 수액

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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